Farmakologisk behandling af seksuel dysfunktion hos kvinder

Formålet med denne artikel er at give en opdateret status vedrørende udviklingen af ikke-hormonel farmakologisk behandling af seksuelle dysfunktioner hos kvinder (FSD).

Baggrund

FSD er et multifaktorielt problem, hvori der indgår fysiologiske, psykologiske, sociale og emotionelle faktorer. FSD inddeles i fire hovedgrupper: lyst-, ophidselses-, orgasme- og smerteproblemer (1). Der er stor usikkerhed om prævalensen. En svensk befolkningsundersøgelse af 2.810 kvinder i alderen 18-74 år viste, at 47% af de adspurgte kvinder havde et eller flere seksuelle problemer. Nedsat seksuel interesse, der kan kategoriseres under hovedgruppen lystproblem, var det hyppigst rapporterede problem og forekom hos 33% af kvinderne. Dernæst kom orgasmeproblemer (22%), aldrig eller sjældent seksuel lyst (15%), lubrikationsproblemer/ophidselsesproblemer (FSAD) (12%) og dyspareuni (6%) (2). I udredningen af kvinders seksuelle dysfunktion bør man ud over de psykogene og organiske årsager altid overveje, om FSD kan være en lægemiddelbivirkning.

Ved evaluering af FSD og behandlingseffektiviteten anvendes både subjektive og objektive parametre. De subjektive parametre, der beskriver kvindens egen opfattelse af seksualfunktionen, måles med standardiserede spørgeskemaer eller interview, og de objektive parametre måles med fysiologiske metoder. Der er i de senere år blevet nyudviklet validerede spørgeskemaer til både diagnosticering af FSD og vurdering af behandlingseffekt (3, 4). De parametre, der her indgår, er lyst, ophidselse, orgasme og smerter. De objektive parametre er få, men en af de hyppigst anvendte fysiologiske målemetoder er vaginal fotopletysmografi, der måler blodtilførslen til vagina, hvilket er et indirekte mål for den vaginale lubrikation (5). Der er ikke altid sammenhæng mellem de subjektive og de objektive måleresultater (6), og man bør tillægge de subjektive parametre størst betydning, da det definitionsmæssigt er det, man diagnosticerer efter.

Status

Traditionelt har behandling af FSD primært været i form af sexologisk rådgivning og/eller hormonel behandling (7). I takt med udviklingen af effektiv farmakologisk behandling af erektiv dysfunktion hos mænd har der i de senere år været en stigende interesse for forskningen i mulige farmakologiske behandlingsmuligheder af FSD. De farmakologiske stoffer, der er rapporteret afprøvet på kvinder, er Viagra (sildenafil), Cialis (IC351), phentolamin og alprostadil, der alle virker perifert. Apomorphin, der virker centralt, er afprøvet ved dyreforsøg. En oversigt over disse farmakologiske stoffer ses i Tabel 1 . De perifert virkende stoffer virker relakserende på de glatte muskelceller og tænkes derved at kunne øge blodtilførslen til vagina og derved øge lubrikationen.

Fosfodiesterase 5-hæmmere

Sildenafil og IC351 er begge fosfodiesterase 5-hæmmere (PDE5-hæmmere), og sildenafil anvendes til behandling af erektiv dysfunktion hos mænd. PDE5-hæmmere relakserer de glatte muskelceller via nitrogenoxid/cyklisk GMP-sy-stemet og tænkes herved at kunne øge den vaginale blodgennemstrømning, hvorved lubrikationen øges. Der er i alt publiceret fem undersøgelser af PDE5-hæmmeres effekt på kvinder med FSD, hvoraf kun to af undersøgelserne har et acceptabelt design og en stor population. Begge undersøgelser var dobbeltblinde, placebokontrollerede og randomiserede. Den ene inkluderede 583 postmenopausale kvinder (8), og den anden inkluderede 214 præmenopausale kvinder (personlig meddelelse). Disse to undersøgelser viste, at PDE5-hæmmere ikke forbedrer kvindernes selvrapporterede seksuelle funktion, hvad angår ophidselse, lubrikation, orgasme og tilfredsstillelse. En ublindet undersøgelse af 48 præ- og postmenopausale kvinder viste, at sildenafil signifikant (p<0,05) øgede den genitale blodgennemstrømning objektivt målt ved duplex Doppler-ultrasonografi, og PDE5-hæmmere kunne derfor tænkes at føre til en bedring af lubrikationen. Samme undersøgelse viste, at sildenafil signifikant (p<0,05) forbedrede kvindernes oplevelse af lyst, ophidselse, lubrikation, færre smerter og tilfredsstillelse (9). Dog må undersøgelsens resultater tages med forbehold, da dens design ikke er optimalt, og da undersøgelsespopulationen er lille.

De bivirkninger, der blev rapporteret om, var hovedpine, ansigtsrødmen, rhinitis, kvalme, synsforstyrrelser og dyspepsi, men alle var milde og forbigående (8, 9).

Phentolamin

Phentolamin har i mange år været anvendt til behandling af erektiv dysfunktion hos mænd. Stoffet er en α1 - og α2 -adrenerg antagonist, der ved at inhibere den intracellulære frigivelse af Ca2+ fører til relaksation af de glatte muskelceller, hvorved blodtilførslen til vagina øges (10). I en dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret overkrydsningsundersøgelse af 41 postmenopausale kvinder undersøgte man phentolamins effekt på henholdsvis kvinder, der var i østrogensubstitutionsbehandling, og kvinder, der ikke var i østrogensubstitutionsbehandling, i forhold til placebo. Undersøgelsen viste, at de kvinder, der var i østrogensubstitutionsbehandling og fik phentolamin, fik signifikant bedret den subjektive oplevelse af ophidselse, lubrikation, varmefølelse og tilfredsstillelse, og derudover blev den vaginale blodgennemstrømning målt ved vaginal fotopletysmografi (VPA) signifikant (p=0,02) øget (11). I en enkeltblindet pilotundersøgelse af seks postmenopausale kvinder med FSAD fandt man, at der ikke var signifikant forskel mellem behandling med phentolamin og placebo målt ved VPA. Derimod var den subjektive oplevelse af lubrikationen signifikant forøget ved phentolaminbehandling (p<0,05). De bivirkninger, der blev rapporteret om i denne undersøgelse, var hovedpine og rhinitis, men bivirkningerne var milde og forbigående (10).

Alprostadil

Alprostadil, der er en prostaglandin E1 -analog, virker ved at stimulere adenylatcyklase, der via cyklisk AMP (cAMP) fører til glat muskel-relaksation. Alprostadil har i mange år været anvendt til intrakavernøs injektionsbehandling og intrauretral behandling af erektiv dysfunktion hos mænd (12), mens dets effekt hos kvinder kun er blevet afprøvet i to små undersøgelser, hvor man undersøgte effekten af topisk applikation af alprostadil.

Den ene undersøgelse, der inkluderede 18 præ- og postmenopausale kvinder med forskellige seksuelle dysfunktioner, var hverken blindet, placebokontrolleret eller randomiseret (13), og den anden undersøgelse, der inkluderede otte præmenopausale kvinder med FSAD, var enkeltblindet og placebokontrolleret (14).

Grundet undersøgelsernes design og population må resultaterne herfra tages med forbehold. Den ene undersøgelse viste, at applikation af alprostadil førte til signifikant øget blodgennemstrømning i clitoris (p=0,01) (13). Den anden undersøgelse viste ingen signifikant bedring af h verken den subjektive ophidselse, følelse af lubrikation eller blodfylde (14). Kvinderne rapporterede om bivirkninger i form af vaginal kløe og brændende fornemmelser i vagina (13, 14).

Apomorphin

Apomorphin er for nylig blevet markedsført i Danmark til behandling af erektiv dysfunktion hos mænd. Stoffet er en central ikkeselektiv dopaminreceptoragonist, der endnu ikke er afprøvet på kvinder, men kun på hunkaniner. Fra forsøg udført på mænd menes apomorphin at aktivere D1 - og D2 -receptorer i nucleus paraventricularis i hypothalamus, hvorved parasympathicus aktiveres, og de glatte muskelceller relakseres (15). Apomorphin førte i et forsøg på hunkaniner til en signifikant (p<0,05) øget blodgennemstrømning i vagina (16). Fra forsøg på mænd vides apomorphin at kunne give kvalme, gaben, svimmelhed, døsighed, hovedpine og enkelte tilfælde af synkoper (17).

Konklusion

Som det fremgår af ovenstående, er der udført et begrænset antal undersøgelser, der belyser farmakologisk behandling af FSD, og ingen af de afprøvede farmaka har vist overbevisende effekt.

Forskningen inden for farmakologiske behandlingsmuligheder af FSD har lagt sig tæt op ad den forskning, der er foretaget inden for behandling af erektiv dysfunktion hos mænd, hvor behandlingen fører til øget blodtilførsel til det penile væv. De afprøvede lægemidler er derfor rettet mod perifere mekanismer, der fører til øget blodtilførsel til vagina. Målgruppen bliver derved kvinder, der har lubrikations-/ophidselsesproblemer. Hvis man vil behandle den gruppe kvinder med den hyppigst forekommende seksuelle dysfunktion, bør man udvikle lægemidler, der kan afhjælpe den nedsatte seksuelle lyst. Man kan konstatere, at de afprøvede perifert virkende stoffer ikke har kunnet bedre den subjektive seksuelle oplevelse hos kvinder, på trods af at flere af stofferne har ført til øget blodtilførsel til vagina og clitoris. Man kan dog ikke forvente, at et perifert virkende stof, der øger blodtilførslen, kan afhjælpe et lystproblem. Derimod kunne man forestille sig, at øget blodtilførsel og derved øget lubrikation ville kunne afhjælpe den nedsatte lyst, såfremt denne skyldes nedsat lubrikation, der derved tidligere har ført til dyspareuni.

Viden om FSD, årsagerne hertil og farmakologiske behandlingsmuligheder er fortsat sparsom, og yderligere forskning kræves. Det bør undersøges nærmere, hvilke mekanismer der påvirker kvinders seksuelle funktion, således at en mulig farmakologisk behandlingsmetode kan udvikles. Da lysten formodes at være af afgørende betydning for kvindens seksuelle funktion, må de centrale mekanismer med betydning herfor undersøges nærmere.

Reprints: Annamaria G. Elena Giraldi, klinisk farmakologisk afdeling 7642, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø.

Antaget den 1. juli 2002.

H:S Rigshospitalet, klinisk farmakologisk afdeling.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 17 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.