Farmakologisk vægttabsbehandling af type 2-diabetes-patienter

Sammenhængen mellem adipositas og risikoen for udvikling af type 2-diabetes (T2D) og komplikationer i forbindelse hermed er veldokumenteret. Blandt T2D-patienter er overvægt udtrykt fænotypisk ved forhøjet body mass index (BMI) eller taljemål til stede hos > 90% af patienterne. Prævalensen af adipositas vokser med panepidemisk karakter, således også i Danmark, hvor mere end 50% af befolkningen har et BMI> 25 kg/m2. Den store stigning i prævalensen af fedme vil derfor senere slå igennem som T2D. De markante omkostninger til behandlingen betyder, at T2D bliver en politisk udfordring for vores solidariske sundhedssystem.

Vægttab udgør hovedhjørnestenen i behandlingen af T2D, fordi det udskyder sygdomsdebuten og de primært kardiovaskulære komplikationer. Den præventive effekt af vægttab har været dokumenteret i kirurgiske studier, hvor et bevaret vægttab på 20-25 kg efter ti års opfølgning medførte en 75% reduktion i antallet af nye T2D-tilfælde [1]. Effekten af kirurgisk vægttabsbehandling er nu også påvist at kunne reducere mortaliteten med 31% baseret på 16 års opfølgningsdata, denne effekt skyldes primært reduktion i akut koronarsyndrom [2]. Ligeledes har farmakologisk behandling i kombination med intensiv kost- og motionsvejledning over en fireårig periode hos en gruppe prædiabetiske risikopatienter vist en markant 40% reduktion i antallet af nye diabetestilfælde [3]. Vægttabet hos T2D-patienter angives ofte at være mindre end hos adipøse non-T2D-patienter. Dette kan delvist forklares af en aldersforskel mellem de sammenlignede grupper og studier.

En kombination af manglende efterlevelse af kost- og motionstiltag og stigende diabetesvarighed medfører en manglende opnåelse af behandlingsmålene, herunder glykeret hæmoglobin (HbA1c) < 6,5%. Behandlingen suppleres derfor i første omgang farmakologisk med tabletter. Dette medførte ifølge UKPDS-studiet en vægtøgning på ca. 2 kg for patienter, der blev behandlet med sulfonylurinstoffer, i forhold til patienter, der blev behandlet med diæt, mens behandling med biguanider var vægtneutral, hvorfor sidstnævnte anbefales som førstegangsvalg til adipøse T2D-patienter. Yderligere tillæg af behandling med peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-agonister fremkaldte et fald i HbA1c på 1% og en vægtøgning på 2-4 kg. Faldet i HbA1c var mindre ved samtidig behandling med insulin. Væskeretension under behandling med PPAR-agonister har givet anledning til en debat om den kardiovaskulære risiko efter publicering af PROactive-studiet [4].

Langtidseffekten af peroral farmakologisk behandling er oftest tidsbegrænset. Dette forklares primært ved den fortsatte destruktion af de insulinproducerende β-celler, hvilket efter en årrække leder til insulinbehandling for at opfylde de terapeutiske mål. Ved et optimalt insulinregimen angives det, at 50-70% af patienterne opnår disse mål.

Insulinbehandlingen med neutral protamine Hagedorn (NPH)-analoger bevirker trods et fald i HgA1c på 1-1,5% desværre endnu en forværring af den allerede eksisterende adipositas i form af en vægtøgning på 2-4 kg. Dog skal det bemærkes, at vægtøgningen efter et års behandling med den nye insulinanalog detemir kun er ca. 50% (-1 kg) af den vægtøgning, der sker ved behandling med NPH-analogerne. Over en årrække kan den nuværende medicinske behandling således have fremkaldt en samlet vægtøgning på 4-10 kg.

Vægtøgning udgør hermed en uheldig bivirkning ved peroral farmakologisk insulinbehandling af T2D-patienten. Det er derfor yderst relevant at gennemgå data fra en Cochrane-analyse af vægttabseffekten (slutvægt - startvægt) fremkaldt af farmakologisk vægttabsbehandling hos T2D-patienter [5]. Sammenlignende data er ekstraheret fra ti randomiserede, placebokontrollerede, kliniske, producentsponsorerede peer review-publikationer, heraf to med insulinbehandling. I studierne indgik der to centralt virkende anoreksika, fluoxetin, der er en selektiv serotonin genoptagelseshæmmer (SSRI), og sibutramin, der er en serotonin-noradrenalin genoptagelseshæmmer (SNRI), samt den udelukkende gastrointestinalt virkende pancreaslipasehæmmer orlistat. Sibutramin og orlistat er begge registreret som anoreksika. Der er ikke publiceret nogen direkte sammenlignelige studier af de enkelte farmaka.

Dosering, antallet af patienter, behandlingsvarighed, drop-out, vægttabseffekt og ændring i HgA1c fremgår af Tabel 1. Der var en nogenlunde ligelig kønsfordeling, gennemsnitspatienten var 50-65 år, havde en startvægt på ca. 95 kg og et BMI på 31-35 kg/m2 samt en HbA1c på 8-10%. Der var i gennemsnitlig 1,1 månedlige kontakter til forsøgspersonerne. Det gennemsnitlige frafald i såvel aktiv- som placebogrupperne var på ca. 30%, hvilket er på linje med i andre nondiabetesvægttabsstudier. Dropoutantallet var størst blandt de farmakologisk behandlede i fluoxetin- og sibutraminstudierne, mens det omvendte var størst blandt placebopatienterne i orlistatstudierne. Vægttabene var i al væsentlighed uafhængig af, om de blev opgjort som last observation carried forward (LOCF) eller ved antagelse af at vægtændringen blandt drop-outene i den aktive gruppe var som vægtændringen blandt completers i placebogruppen.

Vægttabet i placebogrupperne var mindst blandt de insulinbehandlede, svarende til hvad et næsten identisk forfatterpanel bag denne Cochrane-analyse fandt i en anden Cochrane-analyse, hvor det gennemsnitlige konventionelle vægttab hos T2D-patienter blev opgjort til 1,7 kg [6]. En undersøgelse af den farmakologiske effekt ved optimeret kost og motionsvejledning vil sandsynligvis som i nondiabetiske vægttabsstudier primært øge det nonfarmakologiske vægttab. Det skal understreges, at selv beskedne vægttab, blandt dysregulerede abdominalt adipøse patienter med HbA1c på 8-10% ofte har en markant gunstig effekt på glukose-, lipid- og hjerte-kar-metabolismen.

Faldet i HbA1c var signifikant for patienter, der blev behandlet med orlistat (0,4%) og fluoxitin (1%), mens sibutraminbehandling medførte et ikkesignifikant fald på 0,7%. Der var en positiv sammenhæng mellem initial HbA1c og reduktion i denne. Effekten kan være maskeret af en eventuel reduktion i den sideløbende farmakologiske behandling, herunder specielt insulinbehandling under forsøgsperioden. Gastr ointestinale bivirkninger var mest udtalt ved orlistatbehandling, mens tremor, indsovningsbesvær og øget svedtendens blev rapporteret ved fluoxitinbehandling og snurren og pikken i fingrene ved sibutraminbehandling. Orlistat- og sibutraminstudierne er publiceret i samme periode i 1998-2002, mens fluoxitinstudierne alle er ældre og publiceret i 1992-1994. Det er bemærkelsesværdigt, at anvendelsen af fluoxetin hos T2D-patienter i modsætning til hos adipøse non-T2D-patienter inducerede et vægttab, som er sammenligneligt med vægttabet og med det registrerede anoreksika sibutramin og med en HbA1c-effekt som ved behandling med, orlistat. Det skal dog bemærkes, at effekten af fluoxetin er mere usikker, da antallet af patienter var væsentlig mindre end i orlistat- og sibutraminstudierne.

Den signifikante vægtøgning ved den eksisterende medicinsk T2D-behandling har øget interessen for flere nye potentielle terapeutika med en bedre vægtprofil. I første omgang det nyligt registrerede anoreksika rimonabant, som er en CB-1-antagonist med primært centralt effekt i kombination med perifere gunstige effekter på lipid- og glukosestofskiftet. I det nyligt publiceret etårige RIO-diabetes-studie fandtes hos T2D-patienter behandlet med 20 mg rimonabant i kombination med metformin eller sulfonylurinstoffer et vægttab på ca. 4 kg mere end hos placebogruppen [7]. Der er også rapporteret om positive vægttabseffekter af pancreas β-celle-hormonet amylin, men specielt også af inkretinhormonanaloger med glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-effekter. Mest lovende er GLP-1-analogerne exenatid og liraglutid [7], hvor man i tre studier med exenetid har påvist et halvt års vægttab på ca. 2 kg. Mens virkningen af dipeptidyl peptidase-IV (DPP4)-hormon-antagonister, som hæmmer nedbrydningen af GLP-1, foreløbig har vist sig at være vægtneutral.

Konklusion

Der kan forventes et vægttab på 2,5-5 kg efter -1 års farmakologisk vægttabsbehandling af T2D-patienter. Fratrækkes effekten af kost og motionsvejledning resterer et gennemsnitligt vægttab på 1-3,5 kg. Vægttabseffekter af farmakologisk behandling på kardiovaskulære endepunkter må afvente resultaterne fra det igangværende 3-5-årige SCOUT-studie med deltagelse af ca. 10.000 kardiovaskulære risikopatienter - heraf 80% med T2D - randomiseret til kost og motionsvejledning med eller uden sibutramin.

Foreløbig er der således blandt overvægtige T2D-patienter bedst dokumentation for behandling med sibutramin og orlistat og mindre med rimonabant. Størst effekt ses blandt dysregulerende patienter. Praktisk bør tre måneders ikkefarmakologisk behandling altid iværksættes, før den farmakologiske behandling adderes. Fluoxitin kan overvejes som førstegangsvalg hos T2D-patienter med affektiv sindslidelse i form af depression.

Korrespondance: Søren Toubro, Ernæringsafdeling 225, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: ST@kvl.dk

Antaget: 29. oktober 2006

Interessekonflikter: Søren Toubro er national koordinator for flere afsluttede og igangværende industrisponserede vægttabsstudier.