Farmakoøkonomiske evalueringer af medicinsk behandling af osteoporose

Osteoporose er en hyppig sygdom, og behandlingen heraf ofte mangeårig. Samfundets omkostninger til behandling kan derfor blive betydelige på trods af en eventuel reduktion i frakturincidensen. Formålet med denne undersøgelse er kritisk at vurdere de hidtil publicerede cost-effectiveness- og cost-utility- analyser ved farmakologisk intervention mod osteoporose. Søgning i MEDLINE og referencelister fra relevante artikler dannede baggrund for litteraturgennemgangen. Betinget af peer review er skandinavisk- eller engelsksprogede artikler om cost-effectiveness- eller cost-utility- analyser af specifik farmakologisk intervention i relation til osteoporose medtaget. I alt 37 studier blev fundet. Heraf opfyldte 16 studier inklusionkriterierne (ti cost-utility- og seks cost-effectiveness- analyser) medens 21 blev ekskluderet. Blandt de inkluderede studier analyserede 13 hormonsubstitutionsterapi, fire bisphosphonat-, fire calcitonin- og fire calcium- og/eller D-vitamin-behandling. Alle studierne var baseret på simulering af langtidseffekterne af intervention med hensyn til omkostninger og effekt (herunder også bivirkninger), men varierede meget med hensyn til patientkategorier, samt med hensyn til antagelser vedrørende behandlingsvarighed og -effekt, livskvalitetsvurderinger samt mortalitet efter en hoftefraktur. De publicerede studier er alle behæftet med betydelig usikkerhed, da de bygger på sparsomme, empiriske data vedrørende behandlingseffekt, omkostninger og bivirkninger. Flere af studierne indikerer, at omkostningerne ved nogle typer medicinsk intervention i forhold til osteoporose kan stå mål med effekten af behandling hos patienter med høj frakturrisiko.

Osteoporose øger risikoen for frakturer og er derfor en potentielt invaliderende og livstruende sygdom (1). Da osteoporose er hyppig, og interventionen ofte er mangeårig, kan samfundets omkostninger ved behandlingen blive betydelige, selv om omkostningerne som følge af frakturer evt. reduceres (1). Samfundet må derfor kritisk vurdere, om de begrænsede ressourcer skal bruges til forebyggelse af brud eller på andre sundhedsfremmende foranstaltninger. Sådanne vurderinger kan understøttes af cost-effectiveness-analyser (CEA) og cost-utility-analyser (CUA), hvor omkostninger sættes i forhold til effekten ved en given intervention (2-4). Omkostningerne ved behandlingen beregnes som de direkte behandlingsomkostninger (medicin, lægebesøg m.m.) minus besparelserne i udgifter til behandling på sygehus og hos praktiserende læger, samt genoptræning, pleje og omsorgsforanstaltninger plus eventuelle udgifter forårsaget af bivirkninger ved medicinen. I CEA måles effekten i fx reduktion i frakturincidensen eller vundne leveår, mens man i CUA anvender kvalitetsjusterede leveår (QALY = Quality Adjusted Life Year). QALY er et forsøg på at måle tab af livskvalitet, idet den enkelte persons opfattelse af sit helbred tildeles en værdi mellem 0 og 1 (0=død; 1=perfekt livskvalitet), der afspejler graden af velvære ved at leve med det pågældende helbred i et år (2-4). For eksempel har patienter med en Colles' fraktur en livskvalitet svarende til 0,98 QALY (5), dvs. patienten er villig til at afgive 2% (ca. syv dage) af et »raskt år« for at »slippe for« frakturen (5). 15-D og EuroQol er eksempler på spørgeskemaer til måling af livskvalitet udtrykt i QALY (6, 7).

Formålet med denne artikel er dels at gennemgå de hidtil publicerede cost-effectiveness- og cost-utility-analyser af farmakologisk intervention mod osteoporose, dels kritisk at diskutere disse studiers metodologi og endelig at afgrænse de patientgrupper, hvor omkostningerne ved behandling af osteoporose står i et acceptabelt forhold til effekten heraf.

Materiale og metoder

Potentielle CUA- og CEA-studier blev fundet dels ved søgning i MEDLINE (november 1966 til marts 2000) med søgeordene (MeSH) »cost-benefit-analysis and osteoporosis or osteoporosis-postmenopausal«, dels ved gennemgang af referencelister i relevante artikler. Inklusionskriterierne var, at artiklerne skulle være peer reviewed, skandinavisk- eller engelsksprogede samt omhandle CEA- eller CUA-analyser af specifik farmakologisk intervention. Upublicerede studier blev ikke forsøgt opsporet. Hvis to artikler beskrev de samme originale data, blev det mest detaljerede studie inkluderet. Undersøgelserne blev endvidere klassificeret efter typen af økonomisk evaluering (CEA eller CUA) og typen af farmakologisk intervention.

Resultater

I alt 78 publikationer blev fundet. Enogfyrre af disse publikationer viste sig ikke at dreje sig om den relevante problemstilling. Blandt de resterende 37 studier opfyldte 16 publikationer inklusionskriterierne (8-23) (se Tabel 1), medens 21 studier blev ekskluderet (1, 24-43) (se Tabel 2), idet der var tale om oversigtsartikler og lignende (n=11), abstracts (n=1), studier med ikke-specifik farmakologisk intervention (n=5), rene omkostningsanalyser (n=2) eller redaktionelle kommentarer (n=1). Blandt de inkluderede studier var ti CUA og seks CEA. Nogle analyser omfattede flere lægemidler. Der var i alt 13 studier vedrørende hormonsubstitutionsterapi (HRT) (8-15, 17-19, 22, 23), fire vedrørende bisphosphonat- (17, 18, 21, 22), fire vedrørende calcitonin- (17-20), fire vedrørende calcium- og/eller D-vitamin-behandling (16, 18, 19, 22). Studierne repræsenterede forskellige lande, USA (8-11, 13), Storbritannien (14, 16, 17, 19), Australien (12, 15), Sverige (23), Danmark (18), Italien (20), Canada (22) og Norge (21). Alle studierne var baseret på simulering af langtidseffekterne af intervention med hensyn til omkostninger og effekt (herunder også bivirkninger).

Studierne varierede, hvad angår interventionsgruppen (se Tabel 1). For eksempel tog Weinstein (10) udgangspunkt i 50-årige kvinder uden risikofaktorer, mens Tosteson (11) tog udgangspunkt i 50-årige kvinder med lav knoglemasse.

De fleste studier (8-10, 12-17, 18, 19, 21, 22) opgav lægemiddelomkostninger som gennemsnitspriser, mens and re ikke oplyste, hvordan prisfastsættelsen havde fundet sted (11, 18, 20, 23). Kun to studier havde udført sensitivitetsanalyser med varierende lægemiddelpriser (14, 21). Effekten af at variere de årlige lægemiddeludgifter ved bisphosphonatbehandling fra 2.157 til 6.470 norske kroner (200%) betød, at omkostningerne per QALY steg fra 109.000 til 474.000 norske kroner (335%), dvs. disproportionalt. Tilsvarende betød en årlig øgning i prisen for HRT fra 48 til 72£ per år (71%), at omkostningerne per vundet leveår steg fra 14.400 til 19.900£ (38%), mens et fald i prisen til 24£ per år (50%) bevirkede, at omkostningerne per vundet leveår faldt til 8.900£ (38%).

Alle publicerede studier anvendte gennemsnitsomkostninger og ikke marginalomkostninger for hospitalsindlæggelse.

Diskontering (den procedure, der omregner fremtidige effekter og omkostninger til nutidige omkostninger og effekter) blev benyttet af alle, fraset et enkelt studie (20).

Livskvalitetsvurderinger indgik i ca. halvdelen af de inkluderede studier (8-12, 14, 15, 21-23). Et af disse omhandlede bisphosphonat (21), mens de resterende omhandlede HRT. Alle studier vedrørende HRT brugte non-empiriske livskvalitetsvægte, idet QALY efter en hoftefraktur blev estimeret til 0,90-0,95 (8, 9, 22, 23), og QALY med postmenopausale symptomer blev estimeret til 0,95-0,99 (8, 9, 22, 23). Antagelserne vedrørende effekten af HRT med hensyn til reduktion af frakturincidensen varierede betydeligt blandt de inkluderede studier. For eksempel antog Weinstein (8-10) og Daly (14) en reduktion i frakturhyppigheden blandt behandlede på 20% til 60% afhængigt af behandlingsvarigheden. Ankjær-Jensen (18) antog som udgangspunkt en 50% reduktion i frakturhyppigheden, medens Zetreus (23) antog 40-50% reduktion af frakturforekomsten under behandling. Også forudsætningerne om dødelighed efter en hoftefraktur (case-fatality) varierede betydeligt i de inkluderede studier. For eksempel antog Weinstein (9) og Daly (14) en case-fatality rate på 18% henholdsvis 25%, mens en del studier ikke anførte, om dette risikoestimat indgik i modellen (16, 18-20, 23).

Diskussion

De to basale komponenter i ovennævnte studier er omkostninger og effektmål. Omkostningerne består dels af lægemiddelomkostningerne og dels af afledte omkostninger blandt behandlede og ikke-behandlede patienter. Effektmålene består af livskvalitet, frakturer, mortalitet og bivirkninger ved interventionen.

Lægemiddelpriser varierer med tid, mellem de enkelte lande og tilskuds- eller refusionssystemer, og har stor indflydelse på omkostnings-effekt-ratio (14, 21). CUA og CEA bør derfor omfatte sensitivitetsanalyse, som anskueliggør effekten af ændrede medicinpriser. Det har endvidere været foreslået at lade CUA og CEA indgå i overvejelserne ved prisfastsættelsen af lægemidler (44).

Alle publicerede undersøgelser anvendte gennemsnitsomkostninger (fx de samlede omkostninger til hoftefrakturoperationer på en ortopædkirurgisk afdeling i løbet af et år divideret med samtlige hoftefrakturoperationer foretaget i samme tidsrum) i stedet for marginalomkostninger (fx omkostningen ved én ekstra hoftefraktur på en allerede eksisterende ortopædkirurgisk afdeling) (3). Om man anvender gennemsnits- eller marginalomkostninger afhænger af, hvilket spørgsmål man ønsker besvaret. Ved at bruge gennemsnitsomkostninger finder man, hvad fx omkostningerne i gennemsnit er per undgået fraktur ved at behandle 10.000 kvinder, mens man ved at bruge marginalomkostninger kan beregne, hvad omkostningerne er per undgået fraktur ved at udvide behandlingen fra 10.000 kvinder til 15.000 kvinder eller ved at reducere behandlingen fra 10.000 kvinder til 9.000 kvinder. Det er ofte spørgsmål af den sidste type, der er relevante i prioriteringsspørgsmål (3).

Ved osteoporose retter den farmakologiske intervention sig primært mod at forebygge brud og dermed tab af livskvalitet. Weinstein (8, 9) antog, at patienter efter en hoftefraktur har en livskvalitet på 0,90-0,95, og at postmenopausale kvinder har en livskvalitet på 0,99 som følge af postmenopausale symptomer. Disse værdier var fastlagt ved skøn af eksperter. Det hidtil eneste empiriske studie (45) på området har imidlertid vist, at livskvaliteten ved menopausesymptomer var betydelig lavere (ved svære og milde symptomer henholdsvis 0,3 og 0,85). Endvidere har kun få studier medtaget vurderinger som følge af øvrige osteoporotiske brud, fx corpus vertebrae og antebrachium (21-23), skønt livskvaliteten forringes herefter. For eksempel medfører et underarmsbrud et tab i livskvalitet på ca. 0,02 i gennemsnit det første år (5). I de hidtil publicerede studier må livskvalitetsvurderingerne derfor siges at være mangelfulde. Endelig skal det nævnes, at QALY-begrebet som sådan er omdiskuteret (2, 3). Blandt fordelene ved at anvende begrebet QALY kan nævnes generaliserbarheden, integrationen af sygelighed og dødelighed i et mål. Blandt ulemperne kan nævnes, at man ved beregning af QALY antager, at et kvalitetsjusteret leveår er det samme for fx ældre som yngre. Endelig giver forskellige teknikker (tidspræferencemetoden, standard-spillet, rangskala) til beregning af de tidligere omtalte vægte anledning til forskellige QALY for samme helbredstilstand.

Den øgede dødelighed efter fx hoftebrud skyldes i mere end halvdelen af tilfældene andre faktorer end selve bruddet (46) og kan derfor ikke forebygges ved intervention, der sigter mod at reducere frakturforekomsten. Dette bevirker, at gevinsten ved intervention bliver overvurderet, hvis case-fatality rate ikke korrigeres. Kun to studier har taget højde for dette forhold (11, 21).

Effekten af HRT og risikoestimaterne for brystcancer, endometriecancer og hjerte-kar-sygdomme ved behandling med HRT varierede i de inkluderede undersøgelser. Effekten på knogleomsætningen og dermed på frakturforekomsten efter ophør af farmakologisk intervention er også usikker, både med hensyn til størrelsen af risikoreduktionen og varigheden af effekten efter ophørt behandling (40). Disse varierende antagelser om effekt og bivirkninger skyldes primært, at der på det tidspunkt, hvor de inkluderede studier blev gennemført, ikke forelå prospektive, randomiserede, kontrollerede undersøgelser med fraktur som effektmål (og samtidig forekomst af brystcancer, endometricancer og hjerte-kar-sygdomme) (47), men sådanne studier er nu undervejs (48). Risikoestimaterne for bisphosphonater, calcium og D-vitamin samt for calcitonin bygger på data fra randomiserede, prospektive undersøgelser og kan antages at være mere valide (47).

Som det fremgår af Tabel 1, er de inkluderede studier publiceret i et interval på ca. 20 år. Ved sammenligning af studierne må man derfor tage højde for den relative udvikling i lønninger og priser. I den aktuelle sammenhæng er dette problem dog af mindre omfang, idet 14 ud af de 16 inkluderede studier er publiceret i 1990'erne. På baggrund af samfundsøkonomiske beregninger er det foreslået, at sundhedsfremmende foranstaltninger med en pris på under 150.000 kr./QALY bør prioriteres højt, mens foranstaltninger med en pris på over en million kr./QALY bør prioriteres lavt (22, 23). Anvendelse af sådanne grænser er imidlertid særdeles problematisk (3) dels på grund af de tidligere skitserede problemer vedrørende QALY-begrebet, dels på grund af internationale forskelle i samfundsstruktur.

I de publicerede analyser fandt forfatterne, at forholdet mellem omkostninger og effekt var acceptabelt (se Tabel 1) ved behandling med østrogen hos hysterektomerede kvinder specielt med samtidige klimakterielle symptomer ( 14). Blandt ikke-hysterektomerede kvinder var der et acceptabelt forhold mellem omkostninger og effekt ved behandling med østrogen/gestagen i 15 år hos kvinder, som havde fået påvist lavt knoglemineralindhold (11), eller hos kvinder med milde til svære symptomer på overgangsalderen med østrogen/gestagen i 10-15 år (12, 14). Med hensyn til bisphosphonater har kun et studie indtil nu anvendt QALY som effektmål (21). Dette studie viste, at der var et acceptabelt forhold mellem omkostninger og effekt ved at behandle 65-årige kvinder med lavt knoglemineralindhold i fem år, men at denne effekt aftog med stigende knogletæthed. Der foreligger ingen farmakoøkonomiske studier vedrørende calcium- og D-vitamin-behandling, som anvender QALY som effektmål.

De publicerede CUA og CEA er alle behæftet med betydelig usikkerhed, da de bygger på sparsomme, empiriske data vedrørende behandlingseffekt, omkostninger og bivirkninger. De tyder imidlertid på, at omkostningerne ved nogle typer medicinsk intervention i forhold til osteoporose står mål med effekten af behandlingen hos patienter med høj frakturrisiko.

Kim T. Brixen, endokrinologisk afdeling M, Odense Universitetshospital, Kløvervænget 6, 6. sal, DK-5000 Odense C.

E-mail: kim.brixen@dadlnet.dk

Antaget den 21. august 2001.

Syddansk Universitet, Klinisk Farmakologi og Sundhedsøkonomi,

Odense Universitetshospital, endokrinologisk afdeling, og

DSI Institut for Sundhedsvæsen, København.

Nedenstående oversigt hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 48 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.

1. Eddy DM, Johnston CC Jr, Cummings SR, Dawson-Huges B, Lindsay R, Melton LJ et al. Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis, and treatment and cost-effectiveness analysis. Osteoporos Int 1998; 8 (suppl 4): S1-S88.
2. Alban A, Gyldmark M, Pedersen A, Søgaard J. Sundhedsøkonmiske analyser af lægemidler - en gennemgang af metoder og problemstillinger ved implementering i beslutningsprocesser. Albertslund: Schultz Information, 1995.
3. Drummond MF, O'Brian B, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the economic evaluation of health care programmes. Oxford: Oxford Medical Publications, 1997.
4. Weinstein MC, Stason WB. Foundations of cost-effectiveness analysis for health and medical practices. N Engl J Med 1977; 296: 716-21.
5. Dolan P, Torgerson DJ, Karkalapudi TK. Health-related quality of lift in Colles' fracture patients. Osteoporos Int 1999; 9: 196-9.
6. Brooks R. EuroQol: the current state of play. Health Policy 1996; 37: 53-72.
7. Sintonen H, Perkurinen M. A fifteen-dimensional measure of health-related quality of life (15D) and its applications 1996. I: Walker SR, Rosser RM, eds. Quality of life assessment: key issues in the1990s. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1993.
8. Weinstein MC. Estrogen use in postmenopausal women-costs, risks, and benefits. N Engl J Med 1980; 303: 308-16.
9. Weinstein MC, Schiff I. Cost-effectiveness of hormone replacement therapy in the menopause. Obstet Gynecol Surv 1983; 38: 445-55.
10. Weinstein MC, Tosteson AN. Cost-effectiveness of hormone replacement. Ann N Y Acad Sci 1990; 592: 162-72.
11. Tosteson AN, Rosenthal DI, Melton LJ, Weinstein MC. Cost effectiveness of screening perimenopausal white women for osteoporosis: bone densitometry and hormone replacement therapy. Ann Intern Med 1990; 113: 594-603.
12. Cheung AP, Wren BG. A cost-effectiveness analysis of hormone replacement therapy in the menopause. Med J Aust 1992; 156: 312-6.
13. Clark AP, Schuttinga JA. Targeted estrogen/progestogen replacement therapy for osteoporosis: calculation of health care cost savings. Osteoporos Int 1992; 2: 195-200.
14. Daly E, Roche M, Barlow D, Gray A, McPherson K, Vessey M. HRT: an analysis of benefits, risks and costs. Br Med Bull 1992; 48: 368-400.
15. Geelhoed E, Harris A, Prince R. Cost-effectiveness analysis of hormone replacement therapy and lifestyle intervention for hip fracture. Aust J Public Health 1994; 18: 153-60.
16. Torgerson DJ, Kanis JA. Cost-effectiveness of preventing hip fractures in the elderly population using vitamin D and calcium. QJM. 1995; 88: 135-9.
17. Francis RM, Anderson FH, Torgerson DJ. A comparison of the effectiveness and cost of treatment for vertebral fractures in women. Br J Rheumatol 1995; 34: 1167-71.
18. Ankjaer JA, Johnell O. Prevention of osteoporosis: cost-effectiveness of different pharmaceutical treatments. Osteoporos Int 1996; 6: 265-75.
19. Torgerson DJ, Donaldson C, Reid DM. Using economics to prioritize research: a case study of randomized trials for the prevention of hip fractures due to osteoporosis. J Health Serv Res Policy 1996; 1: 141-6.
20. Visentin P, Ciravegna R, Fabris F. Estimating the cost per avoided hip fracture by osteoporosis treatment in Italy. Maturitas 1997; 26: 185-92.
21. Kristiansen IS, Falch JA, Andersen L, Aursnes I. Bruk av alendronat ved osteoporose - er det kostnadseffektivt? Tidsskr Nor Laegeforen 1997; 117: 2619-22.
22. Rosner AJ, Grima DT, Torrance GW, Bradley C, Adachi JD, Sebalt RJ et al. Cost effectiveness of multi-therapy treatment strategies in the prevention of vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. Pharmacoeconomics 1998; 14: 559-73.
23. Zethraeus N, Johannesson M, Jonsson B. A computer model to analyze the cost-effectiveness of hormone replacement therapy. Int J Technol Assess Health Care 1999; 15: 352-65.
24. Ross PD, Wasnich RD, Maclean CJ, Hagino R, Vogel JM. A model for estimating the potential costs and savings of osteoporosis prevention strategies. Bone 1988; 9: 337-47.
25. Van der LM, Paccaud F, Gutzwiller F, Chrzanowski R. Impact de la prophylaxie hormonale sur