Farmakoterapi har effekt på nogle symptomer ved borderline-personlighedsforstyrrelse

Borderline-personlighedsforstyrrelse (BPD) er karakteriseret ved impulsivitet, affektiv ustabilitet, upassende og intens vrede, forstyrret identitetsfølelse, kronisk tomhedsfølelse, undgåelse af at blive ladt alene, gentagne tilfælde af selvskadende adfærd samt ustabile og intense interpersonelle relationer. Forekomsten af BPD i den danske befolkning kendes ikke. I udenlandske, epidemiologiske studier var prævalensen af BPD gennemsnitligt 1,6%, men spredningen var stor (0,7-5,9%) [1, 2]. I almen praksis var prævalensen af BPD fire gange større og i psykiatrien 10-15 gange større end i den generelle befolkning [3-6]. Patienter med BPD har høj forekomst af psykiatrisk komorbiditet, hyppigst depression, angsttilstande, spiseforstyrrelser og misbrug af psykoaktive stoffer, og der er øget risiko for selvmord [2, 3, 7-9]. BPD medfører subjektiv lidelse, nedsat social funktionsevne og hyppige kontakter til sundhedsvæsenet [1-3, 5, 10].

Ætiologien til BPD er kompleks med flere interagerende årsagsfaktorer. Arvefaktoren i store tvillingestudier var ca. 67%, dvs. af omtrent samme størrelse som for skizofreni og bipolar sindslidelse [11].
I prospektive, kontrollerede studier har man fundet sammenhæng mellem svære belastninger og svigt i barndommen og BPD som voksen [12, 13]. BPD er blevet opfattet som en udviklingsforstyrrelse og forklaret med både psykologiske og neurobiologiske
teo rier [12]. I neurobiologisk forskning har man fundet strukturelle og funktionelle ændringer i hjerneområder, som har betydning for regulering af emo-
tioner, impulsiv adfærd og eksekutive funktioner (amygdala, hippocampus og orbito-frontal-regionen) samt et hypersensitivt stress-system (hyperreaktiv
hypothalamus-hypofyse-binyre-akse) [12]. Neuro-biologien ved BPD er for nylig blevet beskrevet af Andersen & Simonsen i en statusartikel [14].

Tidligere ansås BPD for at være en kronisk tilstand. Flere forløbsstudier har imidlertid vist, at BPD debuterer i adolescensen, har maksimal sværhedsgrad i 18-25-årsalderen og remitterer i 30-50-årsalderen hos 50-90% [4, 6, 9]. Remission blev defineret som en tilstand, hvor de diagnostiske kriterier for BPD ikke længere var opfyldt. Mindre end 20% fik recidiv af BPD [4, 6]. I et forløbsstudie havde ca. 33% remission allerede efter to år og 75% efter seks år [9].

BEHANDLINGSMETODER

Psykoterapi er førstevalg til behandling af patienter med BPD [6, 15-17]. Der er dokumentation for effekt af dialektisk adfærdsterapi, kognitiv adfærdsterapi og mentaliseringsbaseret terapi [6, 15, 18]. Psykoterapi til patienter med BPD er beskrevet af Jørgensen et al i en statusartikel [15].

De fleste patienter med BPD får kun standardbehandling, men der er også høj remissionsrate efter nogle år under et naturalistisk forløb [4, 9, 10, 19]. Der er evidens for, at specifikke psykoterapiformer kan give en hurtigere remission, end der sker under et naturalistisk forløb [4, 20].

Skønt psykoterapi anbefales som behandlingsmetode, er den kliniske virkelighed, at farmakoterapi af BPD er mere reglen end undtagelsen [5]. Forløbsstudier har vist, at 33% (spredning: 29-67%) af patienterne med BPD blev farmakologisk behandlet [5]. Over en periode på seks år fik ca. 70% af patienterne med BPD psykofarmaka i over 75% af tiden, ca. 50% indtog mindst to psykofarmaka, og ca. 40% fik mindst tre psykofarmaka [5].

Der er ikke konsensus om farmakoterapi af BPD. Efter den britiske kliniske retningslinje bør farmakologisk behandling undgås ved behandling af både selve BPD og individuelle symptomer og adfærd, som er associeret med denne tilstand [16]. I modsætning hertil anbefalede man i den amerikanske kliniske retningslinje brug af farmakoterapi ved behandling af BPD og især brug af antidepressiva [17]. Den samme anbefaling blev givet af The World Federation of Societies of Biological Psychiatry [21]. I nyere metaanalyser har man påvist effekt af antiepileptika og atypiske antipsykotika på nogle få symptomer og
kun svag eller ingen effekt af antidepressiva [22-28]. Formålet med nærværende statusartikel var at belyse evidensen for effekt af farmakologisk behandling af BPD.

EVIDENS FOR EFFEKT AF FARMAKOTERAPI

Farmakologisk behandling af BPD bygger på den antagelse, at der svarende til de abnorme personlighedstræk og den afvigende adfærd findes tilgrundliggende neurobiologiske ændringer, hvoraf nogle er dysregulerede neurotransmittersystemer.

Resultaterne af de seneste metaanalyser af effekten af farmaka på BPD er skitseret i Tabel 1, Tabel 2 og Tabel 3 [26-29]. Cochranemetaanalysen inkluderede 26 randomiserede kliniske forsøg (RCT), der havde placebogruppe og var publiceret til og med 2009 [26, 27]. Den gennemsnitlige alder var mellem 21,7 år og 38,6 år. I Ingenhoven et al’s metaanalyse indgik 21 RCT fra perioden 1980-2007 [28]. I den australske metaanalyse medtog man 18 RCT fra pe-
rioden 1993-2009 [29]. I to af metaanalyserne vurderede man effekten af de enkelte præparater [27, 29], mens Ingenhoven et al analyserede effekten af en klasse af præparater, f.eks. antipsykotika [28]. Som udfaldsmål vurderede man i Cochranemetaanalysen og den australske metaanalyse ændringer af de enkelte kernetræk ved BPD og ledsagesymptomer. Ingenhoven et al brugte en psykobiologisk model og inddelte træk ved BPD i tre hovedgrupper: 1) affek-
tiv dysregulering (tendens til depressive symptomer, angst, upassende vrede og affektlabilitet), 2) impulsiv, dyskontrolleret adfærd (impulsiv aggressivitet, tendens til selvbeskadigelse mv.) og 3) kognitive-perceptuelle forstyrrelser (mistænksomhed, selvhenførende tænkning, paranoide forestillinger, illusionære oplevelser, hallucinationslignende symptomer mv.).

Det ses af Tabel 1, Tabel 2 og Tabel 3, at der var statistisk signifikant effekt af atypiske antipsykotika og antiepileptika på flere variabler, mens antidepressiva kun havde effekt på få variabler. Den signifikante effekt i Cochraneanalysen var stor for lamotrigin, to-piramat og aripiprazol på impulsivitet og upassende vrede. Effekten var størst for topiramats effekt på impulsivitet, standardized mean difference (SMD): –3,36 (95% konfidens-interval (KI): –4,44 til –2,27) og upassende vrede, SMD: –3,00 (95% KI: –3,64 til –2,36) [26, 27]. Aripiprazol og olanzapin havde moderat effekt på kognitive-perceptuelle forstyrrelser. Fluvoxamin og lamotrigin havde moderat til stor effekt på affektiv ustabilitet. Der var signifikant effekt af aripiprazol, olanzapin og topiramat på angst, og for topiramat var effekten stor. Effektstørrelsen for
de fleste signifikante virkninger var lille. Der var ikke statistisk signifikant effekt af farmakoterapi på sværhedsgraden af BPD. Der var ingen signifikant effekt
af farmakoterapi på kernesymptomerne: identitetsforstyrrelse, kronisk tomhedsfølelse og undgåelse af at blive ladt alene, men kun få studier havde ændringer af disse BPD-træk som udfaldsmål.

Bivirkningerne ved behandling med antiepileptika var få og på placeboniveau med undtagelse af signifikant vægttab ved topiramatbehandling. Bi-virkninger ved antipsykotisk behandling blev kun grundigt rapporteret for olanzapin, der gav signifikant flere bivirkninger end placebo, især vægtøgning, sedation og dyslipidæmi.

De fleste resultater var baserede på et enkelt studie. Antallet af patienter var lille (16-108), bortset fra i to studier om effekten af olanzapin, hvor der indgik henholdsvis 301 og 314 patienter. Den statistiske styrke til at vise signifikant effekt var derfor lille for de fleste studier. Da Ingenhoven et al ikke analyserede effekten af det enkelte præparat, men effekten af ethvert antipsykotikum, antidepressivum og antiepileptikum (klasseeffekten), kunne flere studier slås sammen, hvis de ikke var for heterogene [28]. Ingenhoven et al fandt stor signifikant effekt af antiepileptika på impulsiv, dysreguleret adfærd, upassende vrede og angst. Antipsykotika havde moderat effekt på kognitive-perceptuelle forstyrrelser og vrede. Der var sig-nifikant effekt af både antipsykotika og antiepileptika på generel funktionsevne [28]. Der var ikke signifikant effekt af antidepressiva på depressive symptomer, men en lille til moderat effekt på angst.

EVIDENSENS KVALITET

Effektstørrelsen i en metaanalyse varierer med graden af publikationsbias, kvaliteten af RCT, herunder inklusionskriterierne for RCT, og valg af variabler for udfaldsmål.

Da der kun var et enkelt studie for de fleste variabler eller kun få studier i de sammenlagte data, var det ikke muligt at vurdere publikationsbias ved en grafisk analyse.

Der var betydelige metodologiske svagheder i de fleste af de inkluderede RCT [16, 17, 21-29], og studiernes generaliserbarhed var tvivlsom. Patientma-terialet var i de fleste RCT lille og ikke repræsentativt. De fleste studier omfattede ambulante patienter med lettere BPD, mens andre kun inkluderede indlagte
patienter med svær BPD. Nogle ambulante patienter indgik efter kontakt med en akutmodtagelse, mens andre blev rekrutteret ved annoncering. I de fleste studier ekskluderede man patienter med komorbiditet, men dette gjaldt ikke i alle studier. I nogle studier inkluderede man patienter med komorbiditet, hvis
de ikke havde symptomer på komorbiditet på tidspunktet for inklusion i studiet. Samtidig forekomst af anden personlighedsdiagnose (akse II-komorbiditet) forekommer hyppigt, men i de fleste studier redegjorde man ikke herfor. I Cochraneanalysen og den australske kliniske retningslinje inkluderede man
kun patienter, der havde BPD efter DSM-kriterier, mens Ingenhoven et al inkluderede patienter med
BPD og/eller skizotypisk personlighedsforstyrrelse. Bortfaldsgruppen var stor, gennemsnitligt 23% (spredning: 3-63%) [26-29]. Et stort bortfald er ødelæggende for randomiseringen. Behandlingstiden var kort, gennemsnitligt ca. 12 uger (spredning: 5-26 uger) [26-29]. I flere studier blev patienterne ikke alene behandlet med et lægemiddel eller placebo, men fik samtidig psykoterapi. Der kan være additiv effekt af psyko- og farmakoterapi, og psykoterapi kan være en konfounder. Der er kun givet få oplysninger om samtidig psykoterapi. I studierne vurderede man effekten af farmaka på BPD, der var defineret efter den amerikanske diagnoseliste DSM, men overlapningen mellem BPD, der er diagnosticeret efter henholdsvis DSM-IV og ICD-10, er kun moderat (ca. 75%) [30].

Det er kun enkelte af BPD’s kernetræk, som reduceres ved farmakologisk behandling. Der er ingen
kurativ effekt af farmakoterapi, og den begrænsede virkning skal altid afvejes i forhold til lægemidlets bivirkninger. Farmakoterapi må aldrig blive førstevalg. En risiko ved farmakologisk behandling af BPD kan være, at fokus alene bliver på den medikamentelle behandling. Farmakoterapi er kun en adjuverende behandling, som eventuelt kan medvirke til, at en
patient med svær BPD kan opnå en tilstand, hvor
indlæring af nye mestringsstrategier ved psykosocial behandling bliver mulig. Principielt bør der kun behandles med et enkelt præparat (monoterapi). Hvis der er misbrug af psykoaktive stoffer, skal det vurderes, om der er risiko for interaktion. Risiko for selvmordsforsøg med medicin bør altid tages i betragtning ved receptudstedelse.

KONKLUSION

De fleste patienter med BPD bedres langsomt i løbet af nogle år. Bedringen sker ved et naturalistisk forløb, hvor der ofte er perioder med standardbehandling. Der er evidens for, at antiepileptika (lamotrigin og topiramat) og det atypiske antipsykotikum aripiprazol kan reducere impulsivitet og upassende vrede, og at atypiske antipsykotika (aripiprazol og olanzapin) har effekt på kognitive-perceptuelle forstyrrelser. Da evidensen overvejende beror på enkelte studier, kan fremtidige RCT ændre på denne konklusion. Der er ikke dokumentation for, at antiepileptika eller atypiske antipsykotika har effekt på sværhedgraden af BPD eller på de fleste kernesymptomer.

Antidepressiva havde ingen eller en ubetydelig effekt på BPD og associerede symptomer. Mens der
er evidens for, at specifikke psykoterapiformer kan fremskynde den naturalistiske bedring af BPD, mangler der dokumentation for denne effekt af farmakoterapi. Fremtidige kontrollerede forløbsstudier er nødvendige for at kunne belyse, om farmakoterapi kan fremskynde den naturalistiske bedring af BPD.

Korrespondance: Sigurd Benjaminsen, Psykiatrisk Afdeling Odense – Universitetsfunktion, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.
E-mail: sigurd.benjaminsen@rsyd.dk

Antaget: 4. juni 2013

Publiceret på ugeskriftet.dk: 19. august 2013

Interessekonflikter: