Fatal kakeksi ved mitokondriel neurogastrointestinal encefalomyopati

Mitokondriel neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE) er en sjælden, autosomalt recessiv sygdom, der er forårsaget af mutation i TYMP, der koder for thymidinfosforylase [1]. Systemisk thymidin- og deoxyuridinakkumulation forhindrer mitokondriel DNA-replikation og forårsager mitokondriel dysfunktion. Symptomerne opstår oftest før 20-årsalderen [2]. Tilstanden er svær at erkende, da den er sjælden og har komplekse, snigende symptomer.

SYGEHISTORIE

En 23-årig mand blev indlagt med kvalme, diarré og vægttab, som han havde haft intermitterende i ti år. Hans body mass index var 12 kg/m². Der var ingen familiære dispositioner, og han havde haft normal psykomotorisk udvikling. Han havde været indlagt fire gange med gastroenteritis og var blevet opereret for appendicitis.

Udredning med koloskopi og gastroskopi viste ligesom biopsier fra alle regioner normale forhold. MR-skanning af tyndtarmen viste meteoristisk tarm. Infektionsparametrene var let forhøjede, serumalbuminniveauet var lavt, og niveauet af fækal calprotectin var højt. Undersøgelser var negative for cøliaki, laktoseintolerans, tuberkulose, hiv samt hepatitis B og C, og der var normalt chromogranin A-niveau, thyroideatal samt elastaseniveau og almindelige resultater af blod- og fæcesundersøgelser. Trods parenteral ernæring forværredes tilstanden, og der blev gennemført en kapselendoskopi. Tarmmotiliteten var så langsom, at kapslen måtte fjernes ved laparotomi med ileocøkal resektion og ileostomi.

Seks måneder senere fik patienten progredierende svaghed i benene. Der påvistes ekstern oftalmoplegi, global muskulær atrofi, symmetrisk nedsat kraft, arefleksi og tab af vibrationssans. En elektrofysiologi viste fremskreden demyeliniserende sensorisk, motorisk og autonom neuropati og autonom dysfunktion. Cerebrospinalvæsken var normal. En MR-skanning af neuroaksen (Figur 1) viste leukoencefalopati med symmetriske hvid substans-læsioner. Undersøgelse af muskel- og nervebiopsi viste atrofiske muskelfibre og svær atrofi med næsten komplet tab af myeliniserede aksoner (Figur 2). En metabolisk undersøgelse viste forhøjet niveau af thymidin og deoxyuridin i plasma, hvilket er diagnostisk for MNGIE og detekteres som en del af undersøgelsen af puriner og pyrimidiner i plasma eller urin.

En tidligere rapporteret homozygot mutation (c.866 A>C, p.Glu289Ala) blev påvist ved polymerasekædereaktion, og ved en direkte sekventering af exon 7 i TYMP bekræftedes MNGIE-diagnosen. Patienten havde behov for vedvarende indlæggelse pga. kakeksi, generaliseret candida og pneumoni med pleuraeffusion. Han døde ti måneder senere af sepsis.

DISKUSSION

MNGIE er en yderst sjælden sygdom, der har været beskrevet siden 1976 [3] som mitokondriel encefalomyopati med sensorimotorpolyneuropati, oftalmoplegi og pseudoobstruktion, myoneurogastrointestinal encefalopatisyndrom, okulogastrointestinal muskulær dystrofi samt polyneuropati, oftalmoplegi, leukoencefalopati og intestinal pseudoobstruktion. MNGIE-fænotypen varierer, men hovedparten af patienterne har allerede i barndommen begyndende, diffuse symptomer i form af diarré, mavesmerter, kvalme, ptose eller ekstern oftalmoplegi, men perifer neuropati og høretab kan også være symptomer [2, 4]. Gennemsnitlig alder ved død var 35 år i kohorten, der blev publiceret af Garone et al [2]. Markører for hurtig progression er ikke identificeret.

De nugældende behandlingsregimer er understøttende. Adskillige behandlingsregimer har stilet mod at fjerne eller reducere de skadelige katabolitter. Den mest lovende tilgang for en vedvarende korrektion af enzymdefekten med forbedret klinisk prognose er allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation. I det største studie af Halter et al beskrives behandling af 24 patienter fra multiple centre [5]. Thymidinfosforylase-aktiviteten steg til normalt niveau for alle, og ni ud af 24 overlevede til evaluering ved dag 1.430. Syv af disse viste bedring af gastrointestinale og neurologiske manifestationer. Stamcelletransplanta-tion var ikke mulig for patienten i sygehistorien, da diagnosen blev stillet for sent. Andre behandlingstiltag uden påvist effekt er trombocytinfusion, hæmodialyse, tilskud af deoxycytidin og levertransplantation.

Sygehistorien viser et hastigt, fatalt forløb af MNGIE, hvor symptomerne med uspecifikke gastrointestinale gener ofte ledsaget af vægttab af ukendt årsag blev overset i en lang periode af både klinikere og patienten selv. Tidlig diagnose giver mulighed for sygdomsmodificerende behandling og undgåelse af unødvendige behandlinger med ledsagende risici.

Korrespondance: Christina Engel Hoei-Hansen. E-mail: chh@dadlnet.dk

Antaget: 9. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. juni 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk