Fedme øger risikoen for hjerte-kar-sygdom
![Abdominal fedme. (Wikimedia Commons).](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcontent.ugeskriftet.dk%2Fsites%2Fdefault%2Ffiles%2Fscientific_article%2F2016-10%2F0616040406_2.jpg&w=3840&q=75)
Shoaib Afzal & Børge Grønne Nordestgaard
Der er ingen stringent definition på fedme, men tilstanden kan forstås som skadelig ophobning af fedt i kroppen. Dette kan approksimeres med flere forskellige mål fra de mere simple som body mass index (BMI), taljemål eller ratioen mellem taljemål og hoftemål til de mere avancerede med måling af fedtindhold og -fordeling i kroppen baseret på f.eks. CT eller MR-skanning. Det hyppigst anvendte og udskældte mål i mange sammenhænge er BMI, som blev opfundet i 1800-tallet og populariseret i 1970’erne [1]. BMI er også det mål, som bruges af World Health Organisation (WHO) til definition af fedme og har i epidemiologiske studier vist sig at være stærkt associeret med fedmerelaterede sygdomme som diabetes og hjerte-kar-sygdom [2, 3].
I denne artikel vil vi derfor primært undersøge sammenhængen mellem hjerte-kar-sygdom og BMI frem for andre fedmemål og specifikt undersøge, om sammenhængen er kausal. Selv om der fokuseres på iskæmisk hjertesygdom, iskæmisk cerebralt infarkt og kardiovaskulær død, skal det bemærkes, at der er fundet en epidemiologisk sammenhæng mellem fedme og risiko for andre hjerte-kar-sygdomme (Tabel 1).
Der har altid været diskussion om, hvilket fedmemål det er bedst at bruge i klinisk praksis. Mange definitioner af fedme har været foreslået, f.eks. kroppens totale fedtprocent, abdominalt fedt vs. subkutant fedt (talje- og hoftemål), mængden af visceralt fedt, fedtfri masse vs. fedtmasse osv. I stedet for fokus på den præcise måling af fedtmængden og -distributionen kan man anlægge et mere pragmatisk syn og vælge et fedmemål, som er let at anvende og har betydning for fremtidig risiko for sygdom. F.eks. forbedres prædiktionen for hjerte-kar-sygdom ikke eller kun marginalt ved brug af talje- og hoftemål frem for BMI [3], selvom BMI er en suboptimal prædiktor for kroppens fedtprocent [4]. Mens mere avancerede fedmemål er gode til estimering af fedtmængden eller placeringen af fedtdepoterne, er der endnu ikke evidens for, at de er bedre til prædiktering af sygdom end de mere simple fedmemål.
Fedmedefinitionen, der er baseret på BMI, er forholdsvis simpel: et BMI-tal på 18,5-24,9 kg/m2 defineres som normalvægt, < 18,5 kg/m2 som undervægt, 25-29,9 kg/m2 som overvægt og ≥ 30 kg/m2 som fedme. Dog er der problemer med den dogmatiske inddeling i fedmekategorier baseret på BMI, og som WHO selv og andre har understreget, er grænserne afhængige af etnicitet [5, 6]. F.eks. synes risikoen for diabetes og nogle typer af hjerte-kar-sygdom at være stigende med stigende BMI inden for normalvægtkategorien for østasiatere. Derudover synes den BMI, der er associeret med f.eks. den laveste dødelighed, også at afhænge af, hvornår en kohorte er rekrutteret: F.eks. har vi påvist, at det BMI-tal, der er associeret med den laveste dødelighed har rykket sig fra 23,7 kg/m2 i 1976-1978 til 27 kg/m2 i 2003-2013 i den danske befolkning, altså en stigning på 3,3 enheder over ca. 40 år [7].
Fordelene ved at anvende BMI er således: 1) At der findes en langvarig erfaring med at anvende det, 2) at det er let og præcist at måle, og 3) at andre fedmemål ikke er entydigt bedre til prædiktion af hjerte-kar-sygdom. Ulemperne er: 1) At en unuanceret anvendelse af BMI-kategorier giver anledning til misklassifikation af fedme, og 2) at BMI er et statistisk og ikke et fysiologisk mål for fedme.
Guldstandarden for etablering af kausalitet i lægevidenskab er randomiserede interventionsforsøg. I epidemiologiske studier kan man pege på kausalitet, men vil være hæmmet af konfounding og revers kausalitet [8, 9]. Konfounding kan opstå, hvis man i sine analyser ikke kan justere for faktorer, som påvirker både de undersøgte risikofaktorer og sygdommene. Residualkonfounding kan også forekomme på trods af justering, hvis den anvendte risikofaktor er et upræcist mål for det, som man reelt ønsker at måle og korrigere for. Endelig kan er der forekomme manglende justering for andre vigtige konfoundere. Revers kausalitet opstår, hvis risikofaktoren påvirkes af den sygdom, man undersøger, i stedet for omvendt. F.eks. kunne man forestille sig, at uerkendt hjerte-kar-sygdom medførte vægttab, og at man derfor i epidemiologiske undersøgelser misfortolkede en association mellem lav vægt og øget hjerte-kar-sygdom i den »forkerte« retning.
En måde at minimere konfounding og revers kausalitet på i epidemiologiske undersøgelser er at anvende mendelsk randomisering [8, 9]. I denne type studier udnyttes det, at der under gametogenesen sker en tilfældig fordeling af genvarianter, hvorfor fænotyper eller konfoundere, som ikke er direkte relateret til genvarianterne, vil være tilfældigt fordelt mellem genotyperne. Dersom en genvariant er associeret med en sygdom, kan det heller ikke forklares ved revers kausalitet, da genvarianten er medfødt og ikke kan tilskrives en identificeret sygdom eller risikofaktor. Ved at anvende disse to forhold kan man udregne »kausale« estimater for effekten af f.eks. en stigning af BMI på risikoen for iskæmisk hjertesygdom.
Det skal huskes, at man med mendelsk randomisering kan påvise kausalitet, men ikke nødvendigvis, at en given intervention vil påvirke de undersøgte risikofaktorer eller sygdomme i gunstig retning. Med mendelsk randomisering undersøger man ofte konsekvensen af livslang påvirkning fra en risikofaktor, så hvis der f.eks. er sket irreversible forandringer allerede på interventionstidspunktet, vil interventionen ikke være effektiv. Kausalitet, der er påvist ved hjælp af mendelsk randomisering, kan dog tyde på, at en tidlig langstrakt intervention sandsynligvis vil kunne reducere forekomsten af en sygdom.
I talrige undersøgelser er der fundet en association mellem højere BMI og øget prævalens af risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, især hypertension, diabetes og hyperlipidæmi. Denne epidemiologiske sammenhæng er også tydelig i den danske befolkning, som det ses hos 104.975 deltagere i Herlev-Østerbro-undersøgelsen. Højere BMI er associeret med hypertension, forhøjet triglyceridniveau, såkaldt low-grade inflammation (C-reaktivt protein (CRP)-niveau > 3 mg/l) og diabetes (Figur 1).
Om disse associationer er kausale, er kun delvist undersøgt i randomiserede interventionsstudier og ved mendelsk randomisering [10-15]. Begge typer studier viser en kausal sammenhæng mellem lavere vægt og lavere forekomst af disse risikofaktorer (Figur 2). Randomiserede interventionsstudier viser, at vægttab sænker blodtrykket og nedsætter risikoen for hypertension og diabetes [16-19], mens anvendelse af mendelsk randomisering viser, at genotyper, der er associeret med højere vægt, er kausalt associeret med højere blodtryk, hypertriglyceridæmi, højere CRP-niveau og øget risiko for diabetes [15, 20-25].
Flere studier viser, at disse risikofaktorer tilsammen forklarer en stor del af fedmes effekt på hjerte-kar-sygdom [15, 26]. Dog kan et selvstændigt bidrag af højere BMI på forøget risiko for hjerte-kar-sygdom ikke udelukkes. F.eks. viser epidemiologiske undersøgelser, at fedme med en »rask« metabolisk profil også er associeret med en øget risiko for hjerte-kar-sygdom [27, 28].
Der foreligger ikke regelrette randomiserede interventionsforsøg med det primære formål at undersøge effekten af vægtreduktion på risikoen for hjerte-kar-sygdom i den almindelige befolkning. Der findes kun et enkelt forsøg med personer med diabetes, hvor man ikke fandt nogen effekt af vægtreduktion på hjerte-kar-sygdom, men dog fandt en forbedring i risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom [29]. Ikke desto mindre har randomiserede interventionsforsøg vist, at glukagonlignende peptid-1-analoger og natriumglukosetransportprotein-2-inhibitorer reducerer både vægt og
forekomsten af hjerte-kar-sygdom hos personer med diabetes i modsætning til andre undersøgte antidiabetika, som ikke reducerer vægten [30, 31].
Der foreligger nu en række undersøgelser, hvor man har anvendt mendelsk randomisering til at belyse spørgsmålet om, hvorvidt fedme giver hjerte-kar-sygdom [24, 25, 32, 33]. Disse studier viser tilsammen, at genetisk højere BMI øger risikoen for både iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt samt muligvis også iskæmisk cerebralt infarkt (Figur 3).
Grunden til, at der ikke er foretaget flere randomiserede interventionsforsøg, er nok flerfold. Interventioner, der har til formål at reducere vægt, synes kun at virke i kort tid, og efter nogle få år reduceres forskellen i vægt mellem interventionsgruppen og kontrolgruppen oftest til ganske få kilo [16, 17, 19, 29]. Det er et stort problem, når man undersøger risikoen for hjerte-kar-sygdomme, da det tilstrækkelige antal sygdomstilfælde udvikles over flere år, og den formindskede forskel i vægt over studiets løbetid formindsker tilsvarende power. Derudover vil det være uetisk ikke at tilbyde behandling for f.eks. hypertension, hyperlipidæmi og diabetes i både interventions- og kontrolgruppen. Da en stor del af fedmens effekt på hjerte-kar-sygdom sandsynligvis medieres af disse risikofaktorer, vil behandling af sådanne risikofaktorer yderligere reducere power i randomiserede interventionsforsøg. Og hvis al fedmens effekt på hjerte-kar-sygdom medieres af risikofaktorer, der behandles i begge grupper, vil man aldrig kunne påvise nogen effekt af vægttab på hjerte-kar-sygdom.
Ovenstående evidens tyder på, at fedme kausalt øger byrden af risikofaktorer, som giver hjerte-kar-sygdom, og sandsynligvis også øger risikoen for hjerte-kar-sygdom direkte. Evidensen er baseret på få randomiserede interventionsstudier, hvor vægttab har været en konsekvens af interventionen, og genetiske studier, hvor man har anvendt mendelsk randomisering.
Som beskrevet ovenfor, bliver det svært, hvis ikke umuligt, at lave optimale randomiserede studier, hvor man dokumenterer effekten af vægttab på nedsat hjerte-kar-sygdom, da en stor del af fedmens effekt på hjerte-kar-sygdom synes at være medieret af etablerede risikofaktorer for lidelserne. Dog kan hypotesen om, at vægttab selvstændigt skulle have en effekt på hjerte-kar-sygdom, ud over etablerede risikofaktorer, stadig undersøges, men det vil kræve et meget stort studie med en kæmpe statistisk styrke. Derudover kan kausaliteten naturligvis undersøges vha. genetiske undersøgelser, og som vist er evidensen herfra samstemmende med de begrænsede resultater, der foreligger fra randomiserede interventionsforsøg.
Mendelsk randomisering har sine begrænsninger. Som det ses i de præsenterede analyser, kræves der et stort antal personer for at foretage sådanne genetiske analyser. Derudover kræves der: 1) At der findes relevante genetiske varianter, der er associerede med den risikofaktor, man ønsker at undersøge, 2) at den genetiske variant ikke påvirker andre fænotyper ud over den undersøgte risikofaktor, 3) at den genetiske variant ikke er associeret med andre genetiske varianter, som kan påvirke det undersøgte endepunkt, 4) at den undersøgte population er genetisk homogen, og 5) at organismen ikke har tilpasset sig effekten af varianten, således at dennes effekt er maskeret [8, 9].
Den prognostiske betydning af fedme for hjertesyge patienter har været diskuteret i litteraturen [34], men dette emne har vi ikke medtaget i denne artikel, da hidtidige studier primært har været epidemiologiske. Kausaliteten i denne sammenhæng er endnu ikke undersøgt i stringent designede studier med relevante endepunkter og eksponeringer.
Fedme øger risikofaktorbyrden og dermed risikoen for hjerte-kar-sygdom. Behandling af fedme og fedmerelaterede risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom vil kunne reducere forekomsten af hjerte-kar-sygdom i befolkningen.
Korrespondance: Shoaib Afzal. E-mail: shoaib.afzal@regionh.dk
Antaget: 18. august 2016
Interessekonflikter: ingen.
Evidence from epidemiology, randomized intervention trials, and Mendelian randomization studies indicates that obesity is causally associated with increased burden of cardio­vascular disease risk factors and increased risk of cardio­vascular disease. This association is probably mediated by modifiable risk factors; thus indicating that primary pre­vention with weight loss and treatment of obesity-related risk factors for cardiovascular disease will reduce cardio­vascular disease in the general population.
Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ et al. Indices of relative weight and obesity. J Chron Diseases 1972;25:329-43.
Vazquez G, Duval S, Jacobs DR, Jr. et al. Comparison of body mass index, waist circumference, and waist/hip ratio in predicting incident
diabetes: a meta-analysis. Epidemiol Rev 2007;29:115-28.
Wormser D, Kaptoge S, Di AE et al. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies. Lancet 2011;377:1085-95.
Okorodudu DO, Jumean MF, Montori VM et al. Diagnostic performance of body mass index to identify obesity as defined by body adiposity: a systematic review and meta-analysis. Int J Obes (Lond) 2010;34:
791-9.
WHO. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet 2004;363:157-63.
Rao G, Powell-Wiley TM, Ancheta I et al. Identification of obesity and cardiovascular risk in ethnically and racially diverse populations: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2015;132:457-72.
Afzal S, Tybjærg-Hansen A, Jensen GB et al. Change in body mass index associated with lowest mortality in Denmark, 1976-2013. JAMA 2016;315:1989-96.
Smith GD, Ebrahim S. Mendelian randomization: prospects, potentials, and limitations. Int J Epidemiol 2004;33:30-42.
Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA et al. Mendelian randomization: using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 2008;27:1133-63.
The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet 2012;379:1214-24.
Nordestgaard BG, Varbo A. Triglycerides and cardiovascular disease. Lancet 2014;384:626-35.
The Interleukin 1 Genetics Consortium. Cardiometabolic effects of genetic upregulation of the interleukin 1 receptor antagonist: a Mendelian randomisation analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:
243-53.
Ahmad OS, Morris JA, Mujammami M et al. A Mendelian randomization study of the effect of type-2 diabetes on coronary heart disease. Nat Commun 2015;6:7060.
Ettehad D, Emdin CA, Kiran A et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:957-67.
Varbo A, Benn M, Smith GD et al. Remnant cholesterol, low-density
lipoprotein cholesterol, and blood pressure as mediators from obesity to ischemic heart disease. Circ Res 2015;116:665-73.
Effects of weight loss and sodium reduction intervention on blood pressure and hypertension incidence in overweight people with high-normal blood pressure: the trials of hypertension prevention, phase II. Arch Int Med 1997;157:657-67.
Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin.
N Engl J Med 2002;346:393-403.
Hypertension Prevention Trial Research Group. The hypertension prevention trial: three-year effects of dietary changes on blood pressure. Arch Int Med 1990;150:153-62.
Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50.
Timpson NJ, Harbord R, Davey SG et al. Does greater adiposity increase blood pressure and hypertension risk?: Mendelian randomization using the FTO/MC4R genotype. Hypertension 2009;54:84-90.
Timpson NJ, Nordestgaard BG, Harbord RM et al. C-reactive protein levels and body mass index: elucidating direction of causation through reciprocal Mendelian randomization. Int J Obes (Lond) 2011;35:300-8.
Afzal S, Brøndum-Jacobsen P, Bøjesen SE et al. Vitamin D concentration, obesity, and risk of diabetes: a Mendelian randomisation study. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:298-306.
Wurtz P, Wang Q, Kangas AJ et al. Metabolic signatures of adiposity in young adults: Mendelian randomization analysis and effects of weight change. PLoS Med 2014;11:e1001765.
Fall T, Hagg S, Magi R et al. The role of adiposity in cardiometabolic traits: a Mendelian randomization analysis. PLoS Med 2013;10:
e1001474.
Holmes MV, Lange LA, Palmer T et al. Causal effects of body mass index on cardiometabolic traits and events: a Mendelian randomization analysis. Am J Hum Genet 2014;94:198-208.
Lu Y, Hajifathalian K, Ezzati M et al. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet 2014;383:970-83.
Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? Ann Intern Med 2013;159:758-69.
Thomsen M, Nordestgaard BG. Myocardial infarction and ischemic heart disease in overweight and obesity with and without metabolic syndrome. JAMA Intern Med 2014;174:15-22.
Wing RR, Bolin P, Brancati FL et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:145-54.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M et al. The effect of elevated body mass index on ischemic heart disease risk: causal estimates from a Mendelian randomisation approach. PLoS Med 2012;9:e1001212.
Hagg S, Fall T, Ploner A et al. Adiposity as a cause of cardiovascular disease: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol 2015;44:
578-86.
Stokes A, Preston SH. Smoking and reverse causation create an obesity paradox in cardiovascular disease. Obesity 2015;23:2485-90.