Fedme øger risikoen for hjerte-kar-sygdom

Der er ingen stringent definition på fedme, men tilstanden kan forstås som skadelig ophobning af fedt i kroppen. Dette kan approksimeres med flere forskellige mål fra de mere simple som body mass index (BMI), taljemål eller ratioen mellem taljemål og hoftemål til de mere avancerede med måling af fedtindhold og -fordeling i kroppen baseret på f.eks. CT eller MR-skanning. Det hyppigst anvendte og udskældte mål i mange sammenhænge er BMI, som blev opfundet i 1800-tallet og populariseret i 1970’erne [1]. BMI er også det mål, som bruges af World Health Organisation (WHO) til definition af fedme og har i epidemiologiske studier vist sig at være stærkt associeret med fedmerelaterede sygdomme som diabetes og hjerte-kar-sygdom [2, 3].
I denne artikel vil vi derfor primært undersøge sammenhængen mellem hjerte-kar-sygdom og BMI frem for andre fedmemål og specifikt undersøge, om sammenhængen er kausal. Selv om der fokuseres på iskæmisk hjertesygdom, iskæmisk cerebralt infarkt og kardiovaskulær død, skal det bemærkes, at der er fundet en epidemiologisk sammenhæng mellem fedme og risiko for andre hjerte-kar-sygdomme (Tabel 1).

KLASSIFIKATION OG MISKLASSIFIKATION AF FEDME

Der har altid været diskussion om, hvilket fedmemål det er bedst at bruge i klinisk praksis. Mange definitioner af fedme har været foreslået, f.eks. kroppens totale fedtprocent, abdominalt fedt vs. subkutant fedt (talje- og hoftemål), mængden af visceralt fedt, fedtfri masse vs. fedtmasse osv. I stedet for fokus på den præcise måling af fedtmængden og -distributionen kan man anlægge et mere pragmatisk syn og vælge et fedmemål, som er let at anvende og har betydning for fremtidig risiko for sygdom. F.eks. forbedres prædiktionen for hjerte-kar-sygdom ikke eller kun marginalt ved brug af talje- og hoftemål frem for BMI [3], selvom BMI er en suboptimal prædiktor for kroppens fedtprocent [4]. Mens mere avancerede fedmemål er gode til estimering af fedtmængden eller placeringen af fedtdepoterne, er der endnu ikke evidens for, at de er bedre til prædiktering af sygdom end de mere simple fedmemål.

Fedmedefinitionen, der er baseret på BMI, er forholdsvis simpel: et BMI-tal på 18,5-24,9 kg/m² defineres som normalvægt, < 18,5 kg/m² som undervægt, 25-29,9 kg/m² som overvægt og ≥ 30 kg/m² som fedme. Dog er der problemer med den dogmatiske inddeling i fedmekategorier baseret på BMI, og som WHO selv og andre har understreget, er grænserne afhængige af etnicitet [5, 6]. F.eks. synes risikoen for diabetes og nogle typer af hjerte-kar-sygdom at være stigende med stigende BMI inden for normalvægtkategorien for østasiatere. Derudover synes den BMI, der er associeret med f.eks. den laveste dødelighed, også at afhænge af, hvornår en kohorte er rekrutteret: F.eks. har vi påvist, at det BMI-tal, der er associeret med den laveste dødelighed har rykket sig fra 23,7 kg/m² i 1976-1978 til 27 kg/m² i 2003-2013 i den danske befolkning, altså en stigning på 3,3 enheder over ca. 40 år [7].

Fordelene ved at anvende BMI er således: 1) At der findes en langvarig erfaring med at anvende det, 2) at det er let og præcist at måle, og 3) at andre fedmemål ikke er entydigt bedre til prædiktion af hjerte-kar-sygdom. Ulemperne er: 1) At en unuanceret anvendelse af BMI-kategorier giver anledning til misklassifikation af fedme, og 2) at BMI er et statistisk og ikke et fysiologisk mål for fedme.

ETABLERING AF KAUSALITET

Guldstandarden for etablering af kausalitet i lægevidenskab er randomiserede interventionsforsøg. I epidemiologiske studier kan man pege på kausalitet, men vil være hæmmet af konfounding og revers kausalitet [8, 9]. Konfounding kan opstå, hvis man i sine analyser ikke kan justere for faktorer, som påvirker både de undersøgte risikofaktorer og sygdommene. Residualkonfounding kan også forekomme på trods af justering, hvis den anvendte risikofaktor er et upræcist mål for det, som man reelt ønsker at måle og korrigere for. Endelig kan er der forekomme manglende justering for andre vigtige konfoundere. Revers kausalitet opstår, hvis risikofaktoren påvirkes af den sygdom, man undersøger, i stedet for omvendt. F.eks. kunne man forestille sig, at uerkendt hjerte-kar-sygdom medførte vægttab, og at man derfor i epidemiologiske undersøgelser misfortolkede en association mellem lav vægt og øget hjerte-kar-sygdom i den »forkerte« retning.

En måde at minimere konfounding og revers kausalitet på i epidemiologiske undersøgelser er at anvende mendelsk randomisering [8, 9]. I denne type studier udnyttes det, at der under gametogenesen sker en tilfældig fordeling af genvarianter, hvorfor fænotyper eller konfoundere, som ikke er direkte relateret til genvarianterne, vil være tilfældigt fordelt mellem genotyperne. Dersom en genvariant er associeret med en sygdom, kan det heller ikke forklares ved revers kausalitet, da genvarianten er medfødt og ikke kan tilskrives en identificeret sygdom eller risikofaktor. Ved at anvende disse to forhold kan man udregne »kausale« estimater for effekten af f.eks. en stigning af BMI på risikoen for iskæmisk hjertesygdom.

Det skal huskes, at man med mendelsk randomisering kan påvise kausalitet, men ikke nødvendigvis, at en given intervention vil påvirke de undersøgte risikofaktorer eller sygdomme i gunstig retning. Med mendelsk randomisering undersøger man ofte konsekvensen af livslang påvirkning fra en risikofaktor, så hvis der f.eks. er sket irreversible forandringer allerede på interventionstidspunktet, vil interventionen ikke være effektiv. Kausalitet, der er påvist ved hjælp af mendelsk randomisering, kan dog tyde på, at en tidlig langstrakt intervention sandsynligvis vil kunne reducere forekomsten af en sygdom.

FEDME OG RISIKOFAKTORER
FOR HJERTE-KAR-SYGDOM

I talrige undersøgelser er der fundet en association mellem højere BMI og øget prævalens af risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, især hypertension, diabetes og hyperlipidæmi. Denne epidemiologiske sammenhæng er også tydelig i den danske befolkning, som det ses hos 104.975 deltagere i Herlev-Østerbro-undersøgelsen. Højere BMI er associeret med hypertension, forhøjet triglyceridniveau, såkaldt low-grade inflammation (C-reaktivt protein (CRP)-niveau > 3 mg/l) og diabetes (Figur 1).

Om disse associationer er kausale, er kun delvist undersøgt i randomiserede interventionsstudier og ved mendelsk randomisering [10-15]. Begge typer studier viser en kausal sammenhæng mellem lavere vægt og lavere forekomst af disse risikofaktorer (Figur 2). Randomiserede interventionsstudier viser, at vægttab sænker blodtrykket og nedsætter risikoen for hypertension og diabetes [16-19], mens anvendelse af mendelsk randomisering viser, at genotyper, der er associeret med højere vægt, er kausalt associeret med højere blodtryk, hypertriglyceridæmi, højere CRP-niveau og øget risiko for diabetes [15, 20-25].

Flere studier viser, at disse risikofaktorer tilsammen forklarer en stor del af fedmes effekt på hjerte-kar-sygdom [15, 26]. Dog kan et selvstændigt bidrag af højere BMI på forøget risiko for hjerte-kar-sygdom ikke udelukkes. F.eks. viser epidemiologiske undersøgelser, at fedme med en »rask« metabolisk profil også er associeret med en øget risiko for hjerte-kar-sygdom [27, 28].

FEDME OG HJERTE-KAR-SYGDOM

Der foreligger ikke regelrette randomiserede interventionsforsøg med det primære formål at undersøge effekten af vægtreduktion på risikoen for hjerte-kar-sygdom i den almindelige befolkning. Der findes kun et enkelt forsøg med personer med diabetes, hvor man ikke fandt nogen effekt af vægtreduktion på hjerte-kar-sygdom, men dog fandt en forbedring i risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom [29]. Ikke desto mindre har randomiserede interventionsforsøg vist, at glukagonlignende peptid-1-analoger og natriumglukosetransportprotein-2-inhibitorer reducerer både vægt og
forekomsten af hjerte-kar-sygdom hos personer med diabetes i modsætning til andre undersøgte antidiabetika, som ikke reducerer vægten [30, 31].

Der foreligger nu en række undersøgelser, hvor man har anvendt mendelsk randomisering til at belyse spørgsmålet om, hvorvidt fedme giver hjerte-kar-sygdom [24, 25, 32, 33]. Disse studier viser tilsammen, at genetisk højere BMI øger risikoen for både iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt samt muligvis også iskæmisk cerebralt infarkt (Figur 3).

Grunden til, at der ikke er foretaget flere randomiserede interventionsforsøg, er nok flerfold. Interventioner, der har til formål at reducere vægt, synes kun at virke i kort tid, og efter nogle få år reduceres forskellen i vægt mellem interventionsgruppen og kontrolgruppen oftest til ganske få kilo [16, 17, 19, 29]. Det er et stort problem, når man undersøger risikoen for hjerte-kar-sygdomme, da det tilstrækkelige antal sygdomstilfælde udvikles over flere år, og den formindskede forskel i vægt over studiets løbetid formindsker tilsvarende power. Derudover vil det være uetisk ikke at tilbyde behandling for f.eks. hypertension, hyperlipidæmi og diabetes i både interventions- og kontrolgruppen. Da en stor del af fedmens effekt på hjerte-kar-sygdom sandsynligvis medieres af disse risikofaktorer, vil behandling af sådanne risikofaktorer yderligere reducere power i randomiserede interventionsforsøg. Og hvis al fedmens effekt på hjerte-kar-sygdom medieres af risikofaktorer, der behandles i begge grupper, vil man aldrig kunne påvise nogen effekt af vægttab på hjerte-kar-sygdom.

FORDELE OG ULEMPER VED STUDIEDESIGN

Ovenstående evidens tyder på, at fedme kausalt øger byrden af risikofaktorer, som giver hjerte-kar-sygdom, og sandsynligvis også øger risikoen for hjerte-kar-sygdom direkte. Evidensen er baseret på få randomiserede interventionsstudier, hvor vægttab har været en konsekvens af interventionen, og genetiske studier, hvor man har anvendt mendelsk randomisering.

Som beskrevet ovenfor, bliver det svært, hvis ikke umuligt, at lave optimale randomiserede studier, hvor man dokumenterer effekten af vægttab på nedsat hjerte-kar-sygdom, da en stor del af fedmens effekt på hjerte-kar-sygdom synes at være medieret af etablerede risikofaktorer for lidelserne. Dog kan hypotesen om, at vægttab selvstændigt skulle have en effekt på hjerte-kar-sygdom, ud over etablerede risikofaktorer, stadig undersøges, men det vil kræve et meget stort studie med en kæmpe statistisk styrke. Derudover kan kausaliteten naturligvis undersøges vha. genetiske undersøgelser, og som vist er evidensen herfra samstemmende med de begrænsede resultater, der foreligger fra randomiserede interventionsforsøg.

Mendelsk randomisering har sine begrænsninger. Som det ses i de præsenterede analyser, kræves der et stort antal personer for at foretage sådanne genetiske analyser. Derudover kræves der: 1) At der findes relevante genetiske varianter, der er associerede med den risikofaktor, man ønsker at undersøge, 2) at den genetiske variant ikke påvirker andre fænotyper ud over den undersøgte risikofaktor, 3) at den genetiske variant ikke er associeret med andre genetiske varianter, som kan påvirke det undersøgte endepunkt, 4) at den undersøgte population er genetisk homogen, og 5) at organismen ikke har tilpasset sig effekten af varianten, således at dennes effekt er maskeret [8, 9].

Den prognostiske betydning af fedme for hjertesyge patienter har været diskuteret i litteraturen [34], men dette emne har vi ikke medtaget i denne artikel, da hidtidige studier primært har været epidemiologiske. Kausaliteten i denne sammenhæng er endnu ikke undersøgt i stringent designede studier med relevante endepunkter og eksponeringer.

KONKLUSION

Fedme øger risikofaktorbyrden og dermed risikoen for hjerte-kar-sygdom. Behandling af fedme og fedmerelaterede risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom vil kunne reducere forekomsten af hjerte-kar-sygdom i befolkningen.

Korrespondance: Shoaib Afzal. E-mail: shoaib.afzal@regionh.dk

Antaget: 18. august 2016

Interessekonflikter: ingen.