Skip to main content

FGFR3-mutationer og kromosomale forandringer markerer molekylære pathways i udviklingen af ikkemuskelinvasive blæretumorer

1. reservelæge Karsten Zieger: Forf.s adresse: Urologisk afdeling, Randers Regionshospital, Skovlyvej 1, DK-8900 Randers. E-mail: karsten.zieger@ki.au.dk Forsvaret fandt sted den 14. december 2007. Bedømmere: Per-Uno Malmström , Sverige, Arndt Hartmann , Tyskland, og Søren Laurberg . Vejleder: Torben F. Ørntoft .

14. dec. 2007
2 min.

Undersøgelserne til denne ph.d.-afhandling er udført ved Molekylært Diagnostisk Laboratorium og Urinvejskirurgisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Skejby. Basis var en stor vævsbank med tilknyttet klinisk information om konsekutive blæretumorer, indsamlet siden 1994 med det formål at udnytte molekylære forandringer i blærekræft til at forudsige sygdommens udvikling.

Blæretumorer er blandt de hyppigste kræftsygdomme i Danmark. Ikkemuskelinvasive former er principielt egnede til transuretrale resektioner (TURB), men tilbagefald (recidiver) er almindelige, og den individuelle risiko for progression (udvikling af invasiv, potentielt dødelig cancer) er klinisk svær at forudsige. Af stor betydning er påvisningen af carcinoma in-situ (CIS), et høj-risiko kræftforstadium, i blæren. Molekylære forandringer kan måske forbedre risikovurderingen. Mutationer i FGFR3 -genet blev for nylig beskrevet i de fleste blærepolypper med et godartet forløb, men findes mindre hyppigt også i progredierende cancere.

I afhandlingen undersøges betydningen af FGFR3 -mutationer for den kliniske vurdering af progressionsrisikoen, samt associationen mellem FGFR3 -mutationer og CIS. Herudover undersøges betydningen af kromosomale forandringer ved hjælp af single-nucleotide-polymorphism (SNP-) microarrays, som kan bestemme både DNA kopi-tals-forandringer og allel-instabilitet i hele kromosomsættet på én gang. Endvidere beskrives associationen med gen-ekspressions-profiler.

Resultaterne viser, at FGFR3 -mutationer kendetegner en molekylær pathway i udviklingen af papillomatøse blæretumorer. Mutationerne kunne imidlertid ikke bruges til at forbedre den kliniske risikovurdering. Førstegangstumorer med FGFR3-mutation var aldrig ledsaget af CIS, men CIS kunne optræde i det senere forløb. Derimod var CIS hyppig ved primære tumorer uden mutation. Vi fandt at bl.a. kopitalsøgning af kromosom 5p kendetegner disse tumorer, og viste, at deres udvikling følger en anden molekylær »pathway«, også hvis tumorerne har et papillomatøst vækstmønster.

Selvom en forbedring af den kliniske risikovurdering ikke blev påvist, har arbejdet dog stor betydning for den fremtidige omgang med molekylære signaturer. Genekspressionsprofiler med prognostisk betydning er beskrevet og valideret for flere kræftformer, og kommer til at få stor betydning i fremtidens diagnostik. Resultaterne hér er baseret på DNA-forandringer, som nemt kan reproduceres. Hermed vil det på simpel vis være muligt ikke kun at inddele tumorerne i relevante undergrupper mhp. målrettet behandling, men også at stratificere tilhørende ekspressionsprofiler til forudsigelse af progressionsrisikoen. Et stort valideringsarbejde ligger forud.