Fibrinogensubstitution

Dannelse af fibrin ved polymerisering af fibrinogenmolekyler under indvirkning af trombin (faktor IIa) udgør det finale procestrin i koagulationsprocessen. Mangelfuld hastighed i fibrindannelsen kan skyldes mangel på eller hæmning af en enkelt eller flere koagulationsfaktorer, men kan også være betinget af fibrinogenmangel i sig selv. Hensigten med denne statusartikel har været at fremlægge litteraturens relativt få tilgængelige data om tilstande, hvor fibrinogentilførsel kan være påkrævet, og at beskrive strategi og muligheder for substitution i tilfælde af fibrinogenmangel med blødningsproblemer.

Fibrinogen i plasma

Fibrinogen syntetiseres i hepatocytter. Plasmakoncentrationen er 6-13 μ mol/l (≈ 2-4 g/l). Fibrinogen tilhører klassen af akutfaseproteiner, der opreguleres under den cytokinmedierede inflammatoriske respons. Fibrinogenmolekylet er opbygget af to identiske enheder, der hver er sammensat af tre polypeptidkæder (Aα , Bβ og γ ), som er kodet af hvert sit gen (henholdsvis FGA, FGB og FGG) på kromosom 4. De seks kæder i fibrinogen er koblet sammen af disulfidbroer. Trombin fraspalter to små peptider, fibrinopeptid A og B fra henholdsvis Aα - og Bβ , hvilket medfører omdannelse af fibrinogen til solubelt fibrinmonomerer, som efterfølgende polymeriserer spontant under dannelse af et fibrinnetværk. Aktiveret faktor XIIIa stabiliserer fibrinets struktur ved at katalysere dannelse af kovalente krydsbindinger mellem fibrinmonomerenhederne i fibrinnetværket. Med tiden opløses fibrin af plasmin dannet under aktivering af det fibrinolytiske system, hvorved der opstår fibrinnedbrydningsprodukter, herunder bl.a. fibrin D-dimer. Ud over at være essentiel for fibrindannelsen, har fibrinogen en vigtig funktion som formidler af brodannelse imellem aktiverede trombocytter under trombocytaggregationen.

Måling af fibrinogen

Fibrinogen i plasma bestemmes med funktionelle eller immunologiske metoder. Funktionelle metoder er baseret på måling af fibrinogens omdannelseshastighed til fibrin (Clauss' metode) eller måling af fibrinogen efter komplet omdannelse til fibrin (vævsfaktorinduceret plasmakoagulation). Immunologiske metoder (hyppigst nefelometri eller turbidimetri) bestemmer den totale antigenkoncentration af normalt og dysfunktionelt fibrinogen. Detektionsgrænsen for funktionelle og immunologiske fibrinogenmetoder er ≤ 1 μ mol/l (≤ 0,3 g/l). Mistanke om lav plasmafibrinogen opstår ved samtidig forlængelse af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og trombintid (TT).

Fibrinogenmangeltilstande
Kongenit fibrinogenmangel

Medfødt fibrinogenmangel er sjælden og inddeles fænotypisk i afibrinogenæmi, dysfibrinogenæmi og hypofibrinogenæmi. Afibrinogenæmi er recessivt arveligt og skyldes især nonsens-, rammeskift- og splejsningsstedsmutationer, der medfører syntese af defekt fibrinogen, som nedbrydes intracellulært. Afibrinogenæmi er karakteriseret ved komplet mangel på plasmafibrinogen og manifesterer sig klinisk ved øget blødningstendens. Tilstanden forekommer med en hyppighed af 1 pr. million indbyggere, fortrinsvis i områder, hvor kosanguine ægteskaber er relativt almindelige. Dysfibrinogenæmi har en dominant arvegang og skyldes især udskiftning af en enkel aminosyre (missensmutationer), der medfører sekretion af fibrinogen med abnorm struktur. Plasmafænotypen er i de fleste tilfælde karakteriseret ved normal fibrinogenantigen- og nedsat fibrinogenfunktionel. Omkring 50% af dysfibrinogenæmierne er asymptomatiske, mens resten giver anledning til blødnings- eller trombosetendens [1]. Hypofibrinogenæmi er i de fleste tilfælde karakteriseret ved nedsat sekretion af dysfunktionelt fibrinogen. Plasmafænotypen er karakteriseret ved lav koncentration af såvel fibrinogenantigen som fibrinogenfunktionel. Symptomatologien er den samme som ved dysfibrinogenæmi. Et sæt retningslinjer for behandling af patienter med hypo- eller afibrinogenæmi er fremlagt af engelske forskere [2]. Øget blødningsrisiko kan forventes, hvis fibrinogenkoncentrationen er lavere end 1 g/l (3 μ mol/l).

Tilstande med akkvireret fibrinogenmangel

Erhvervet fibrinogenmangel optræder udelukkende som led i en kompleks klinisk grundsygdom. Almindeligvis vil årsagen til et meget lavt niveau af fibrinogen kunne tillægges enten et øget forbrug eller en kompromitteret syntese. Dysfunktionelt fibrinogen optræder relativt hyppigt ved kronisk leversygdom (levercirrose, hepatomer), hvilket skyldes, at fibrinogenet indeholder en øget mængde sialsyre.

Erhvervet dysfibrinogenæmi kan være asymptomatisk eller manifestere sig ved øget tendens til trombose eller blødning. Endelig eksisterer fænomenet iatrogen fibrinogenolyse sammen med fibrinolyse som en sjælden komplikation til trombolytisk terapi. Sidstnævnte er tidligere omtalt i Ugeskriftet [3]. Svær fibrinogenmangel er relativt sjældent forekommende i klinikken.

Nedenstående liste er prioriteret efter hyppighed af svær fibrinogenmangel med udgangspunkt i mere end 15 års erfaringer fra et specialiseret laboratorium, som betjener Århus Universitetshospitals kliniske afdelinger med akutte hæmostaseundersøgelser.

Dissemineret intravaskulær koagulation

I en sammenhæng, hvor patienten får klinisk dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), i særdeleshed grundet sepsis, kan der forekomme meget varierende fibrinogenniveauer, afhængigt af varigheden af den forudgående inflammatoriske fase. Således kan regelret fibrinogenmangel ses. Hos disse patienter er substitutionsbehandling sjældent påkrævet, medmindre tilstanden er ledsaget af faretruende blødning.

Obstetriske blødningskatastrofer

Ved abruptio placentae angives i litteraturen en høj forekomst af signifikant hypofibrinogenæmi [4]. På et universitetshospital indtræffer der pr. 5.000 fødsler omkring to dokumenterede og substitutionskrævende tilfælde af svær hypofibrinogenæmi ledsaget af massiv blødning.

Multitransfunderede patienter

Efter et multitraume og i nogle tilfælde af operative indgreb af anden årsag udgør blødning et stort problem. Almindeligvis tilrettelægges den transfusionsmedicinske behandling på en sådan måde, at man efter erstatning af omkring et estimeret blodvolumen søger at erstatte tabet af plasmaproteiner med frisk frosset plasma og eventuelt tilføjer trombocytkoncentrat. Overses eller glemmes sidstnævnte, har patienten risiko for at få blødningsbetinget shock. I sådanne tilfælde kan svær hypofibrinogenæmi være medvirkende til persisterende blødning. I nyere ex vivo-unde rsøgelser har man endvidere peget på muligheden af, at plasmaekspandere udøver en koagulationshæmmende indflydelse på den dynamiske fuldblodskoagulationen, og at denne hæmning kun lader sig revertere ved tilførsel af fibrinogen [5].

Fulminant leversvigt

Hos patienter med dekompenseret kronisk leverlidelse ses der varierende grader af mindsket fibrinogenniveau i plasma grundet nedsat syntesekapacitet. Ved akut fulminant leversvigt kan fibrinogensyntesen være totalt ophævet, og blødningsproblemer kan især afhænge af fibrinogenmangel og øget fibrinolyse og derfor være yderst vanskelige at kontrollere [6].

Kasabach-Merritts syndrom

Ved Kasabach-Merritts syndrom findes større og mindre hæmangiomer (hæmangioendoteliomer) i hud, bløddele og organer. Periodevist kan patienten få en svær forbrugskoagulopati med bl.a. trombocytopeni og tab af fibrinogen samt ekstremt øgede D-dimer-niveauer i plasma ledsaget af truende blødningskomplikationer. Et tilfælde er meddelt fra Danmark [7]. Grundet udtalt defibrinering kan såvel antifibrinolytikum som fibrinogensubstitution komme på tale.

Fibrinogensubstitution

Fibrinogensubstitution, som hidrører fra plasma, er på nuværende tidspunkt den eneste substitutionsmulighed, idet gensplejset fibrinogenkoncentrat ikke er tilgængeligt. Valget står således imellem plasma eller produkter, der er fremstillet på basis af plasma. Frisk frosset plasma findes i alle blodbanker her i landet. De ret store volumina, som skal tilføres for at sikre en tilsigtet stigning i plasmafibrinogen, kan udgøre et praktisk problem. Kryopræcipitat udgøres af de proteiner, der er tungt opløselige ved 4° C, hvilket blandt andet er fibrinogen, fibronektin, faktor VIII/von Willebrand-faktor, immunglobulin M (IgM), og α2 -makroglobulin. I reglen fremstilles produktet ud fra en pulje på fire eller fem portioner plasma. Indholdet af fibrinogen kan variere, men skal mindst udgøre 140 mg pr. inkluderet plasmaportion. En relativ ulempe er, at kryopræcipitat ikke er virusinaktiveret. Der findes ikke myndighedsgodkendte koncentrater af fibrinogen her i landet. Nogle steder har man efter ansøgning opnået Lægemiddelstyrelsens godkendelse til udlevering af fibrinogenkoncentratet Haemocomplettan (ZLB Behring, Marburg, Tyskland) til behandling af patienter med fibrinogenmangel. Produktet er virusinaktiveret ved pasteurisering.

For at hæve fibrinogenniveauet i plasma med 1 g l-1 skal der i alt tilføres 30 mg fibrinogen pr. kg l.v. [2]. Dette kan opnås ved til en patient med en vægt på 60 kg at indgive i alt 1,8 g fibrinogen, svarende til:

ca. 700 ml frisk frosset plasma
kryopræcipitat fra 8-10 plasmaportioner
to flasker fibrinogenkoncentrat a 1 g

Opmærksomheden skal rettes imod, at alle humanbiologiske produkter til intravenøs anvendelse kan give anledning til allergiske bivirkninger, og at infusionshastigheden skal følge producentens vejledning.

Bemærkninger

Fibrinogen som kritisk hæmostasefaktor er omgærdet af stigende interesse i forbindelse med vanskeligt behandlelig blødning i tilslutning til traumer og operationer. Fibrinogen er essentiel for at sikre tilstrækkelig koagulation med optimal hastighed. I tilfælde af akkvireret fibrinogenmangel kan der være behov for substitution med frisk frosset plasma, kryopræcipitat eller fibrinogenkoncentrat. Da der ikke findes godkendte fibrinogenkoncentrater her i landet, henvises interesserede kolleger til at ansøge Lægemiddelstyrelsen om tilladelse til udlevering.

Fibrinogensubstitution

Referencer