Fibroblast activation protein-inhibitor-PET til monitorering af fibrotiske sygdomme

En stor udfordring inden for behandlingen af fibrotiske sygdomme er manglen på en metode, som præcist kan påvise og monitorere aktiv fibrose. En ny og lovende modalitet er PET-skanning med fibroblast activation protein-inhibitor (FAPI)-radiotracere, som på grund af deres høje specificitet for aktiverede fibroblaster præcist kan påvise aktiv fibrose i flere forskellige organsystemer.

FAPI-PET/CT blev oprindeligt etableret inden for cancerdiagnostik. Nye studier har demonstreret potentialet for brugen af FAPI-tracere ud over den oprindelige onkologiske anvendelse og giver håb for forbedret behandling i flere sygdomsgrupper, herunder interstitielle lungesygdomme (ILS), hjertesygdomme og forskellige reumatologiske sygdomme, bl.a. reumatoid artritis (RA) og systemisk sklerodermi.

Fibroblast activation protein-inhibitor-PET/CT

Fibroblaster er bindevævsceller, som syntetiserer kollagen og andre komponenter af ekstracellulær matrix og bidrager til opbyggelse og vedligeholdelse af bindevæv. Hos voksne er fibroblaster overvejende hvilende, men aktiveres til myofibroblaster, f.eks. ved sårheling [1]. Fibroblast activation protein (FAP) er et transmembrant glykoprotein, der ikke udtrykkes i hvilende fibroblaster, men derimod er højt udtrykt i aktiverede fibroblaster, f.eks. ved vævsskade, i de stromale fibroblaster i relation til maligne tumorer samt ved fibrotisk aktivitet i en række fibrosesygdomme [2, 3].

FAPI-PET er en ny type PET, hvor man bruger FAP-specifikke inhibitorer koblet til et radioaktivt sporstof (Figur 1). FAPI binder til FAP på de aktiverede fibroblaster, og med PET kan det visualiseres, hvor i kroppen der findes aktive fibroblaster, og ved måling af signalets intensitet kan det estimere graden af aktiv fibrose (Figur 2). Aktuelt er ⁶⁸Ga-FAPI-46 den mest udbredte FAP-tracer, men der er udviklet flere andre, inklusive nogle, der bruger det radioaktive sporstof ¹⁸F, som er udbredt og tilgængeligt, da det f.eks. bruges til bl.a. fluorodeoxyglukose (FDG)-PET [4].

En fordel ved FAPI-PET er en høj specificitet for aktiverede fibroblaster og et lavt fysiologisk baggrundssignal. Det højeste fysiologiske optag ses i blærevæggen og præmenopausal uterus [5]. Dette står i modsætning til FDG-PET, som har højt optag i alle typer celler med høj glukoseomsætning og dermed et højt fysiologisk baggrundsoptag i flere organer (f.eks. hjerne, hjerte, nyrer og tarm) samt højt optag ved både inflammation og infektion [6]. Derudover kræver FAPI-PET ingen patientforberedelse, herunder ingen hensyn til kost, fysisk aktivitet eller vanlig medicin. Stråledosis varierer med valg af radioaktiv tracer og protokol. Som eksempel estimeres for ⁶⁸Ga-FAPI-46-PET/CT en helkropsdosis på 7,80E-3 mSv/MBq [7].

Interstitielle lungesygdomme

ILS er en gruppe af alvorlige sygdomme, hvor fibrotiske processer med eller uden ledsagende inflammation destruerer lungevævet. En stor udfordring i håndteringen af ILS er manglen på gode værktøjer til at monitorere sygdomsaktivitet og behandlingseffekt. P.t. bruges primært højopløsnings-CT (HRCT) og lungefunktionsundersøgelse (LFU), men disse modaliteter afspejler overvejende den irreversible skade, der allerede er sket på lungevævet. Det er ved ILS vanskeligt at vurdere sygdomsaktivitet, forudsige, hvilke patienter der vil have gavn af antifibrotisk behandling, samt identificere patienter, som ikke responderer på behandling rettidigt. FAPI-PET synes at have stort potentiale til netop dette. En række studier har vist, at patienter med ILS har højere FAPI-optag i lungerne sammenholdt med raske kontrolpersoner [8-11]. FAPI-optag korresponderer med fibrotiske foci på HRCT (Figur 1) og aktiv fibrosering ved histopatologiske undersøgelser, f.eks. i lunger udtaget ved transplantation [8, 11]. Flere studier har derudover påvist sammenhæng mellem øget FAPI-optag og nedsat forceret vitalkapacitet (FVC) og diffusionskapacitet. Lovende er det også, at flere studier viser sammenhæng mellem FAPI-signal ved baseline og efterfølgende sygdomsprogression [8, 12, 13].

Hjertesygdomme

Fibrose i myokardiet ses ved en række hjertesygdomme. Man skelner mellem irreversibel fokal fibrose (arvæv), som ses efter et hjerteinfarkt, og diffus fibrose som f.eks. ses ved ventrikulær remodellering ved hjertesvigt. P.t. bruges hjerte-MR til at visualisere myokardiel fibrose, hvor late gadolinium enhancement (LGE) og T1-vægtede sekvenser bruges til at påvise hhv. fokal og diffus fibrose [14].

Flere studier har undersøgt FAPI-optag efter akut myokardieinfarkt (AMI) og har fundet øget optag, både i infarktområdet, som var synligt på hjerte-MR, og i randområdet og i det tilstødende myokardie. Dette afspejler sandsynligvis, at MR påviser allerede etableret inaktivt fibrotisk arvæv, mens FAPI påviser områder med aktive fibrotiske processer. Flere studier har påvist korrelation mellem højt FAPI-signal ved AMI og efterfølgende ventrikulær remodellering og reduceret venstre ventrikels uddrivningsfunktion (LVEF) [15-18]. Disse studier indikerer, at FAPI-PET kan påvise diffus myokardiel fibrose på et tidligere stadie end MR, men der er behov for yderligere studier på området.

En række studier har undersøgt forskellige myokardiesygdomme og påvist øget FAPI-signal i myokardiet sammenlignet med hos raske kontrolpersoner [17]. Et studie viste øget FAPI-signal i myokardiet hos patienter med hypertrofisk kardiomyopati og påviste en sammenhæng mellem højt FAPI-signal og høj risikoscore for pludselig død inden for fem år [19]. Ligeledes har et studie vedrørende kardiel letkædeamyloidose påvist øget dødelighed blandt patienter med højt FAPI-signal i myokardiet uafhængigt af amyloidbyrden [20].

Brugen af FAPI-PET inden for hjertesygdomme er stadig på et tidligt stadie, men FAPI-PET har potentiale til at kunne bidrage til vurdering af især diffus fibrose i myokardiesygdomme.

Reumatologiske sygdomme

Reumatoid artritis

RA er en kronisk autoimmun sygdom, som primært rammer synoviale led. Ukontrolleret sygdom fører til ledskade, og tidlig diagnostik samt tæt kontrol er essentiel. UL-skanning og MR bruges normalt til at bedømme inflammatoriske processer ved RA. FDG-PET har også vist lovende resultater som en følsom markør for sygdomsaktivitet og detektion af inflammation før tilkomst af strukturelle ændringer på røntgen [21]. Fibroblast-like synoviocytter er effektorceller i bl.a. afficerede led hos patienter med RA, og disse har en høj ekspression af FAP. Det har ansporet interesse i FAPI som potentiel tracer for betydende ekstracellulær remodellering og fibrose ved RA, som f.eks. FDG-PET eller UL-skanning ikke kan bedømme. I to studier, som undersøgte ¹⁸F-FDG- og ⁶⁸Ga-FAPI-optag i afficerede led, fandt man, at begge viste korrelation med sygdomsaktiviteten baseret på kliniske og biokemiske parametre for sygdomsaktivitet [22, 23]. I begge studier kunne FAPI-PET påvise flere afficerede led end FDG-PET. Det ene studie fandt højere FAPI- samt FDG-optag ved baseline blandt patienter med behandlingsrespons sammenlignet med patienter uden respons [22]. FAPI-signalet synes også at falde med sygdomsaktivitet og behandlingsrespons, i et nyligt studie med bispecifikke antistoffer til behandling af refraktær RA [24].

Trods begrænset viden på området synes FAPI potentielt at kunne bidrage til afdækning af fibroseprocesserne ved RA og tjene som en prognostisk og monitoreringsmæssig markør ved RA.

Immunglobulin G4-relateret sygdom

Immunglobulin G4-relateret sygdom (IgG4-RS) er en sjælden fibroinflammatorisk autoimmun sygdom, som kan ramme næsten alle organer inklusive pankreas, galdeveje, lunger, spyt-/tårekirtler og nyrer. Sygdommen er histopatologisk karakteriseret ved lymfoplasmocytoid inflammation med høj forekomst af IgG4-positive plasmaceller og variabel grad af fibrose. Immunmodulerende behandling er effektiv på den inflammatoriske del og mindre effektiv på den fibrotiske del af sygdomsbilledet [25].

I et illustrativt studie undersøgtes patienter med IgG4-RS med både FDG- og FAPI-PET. Man bekræftede histologisk, at der i områder med højt FDG-optag sås lymfoplasmocytoid inflammation, og i foci med højt FAPI-optag fandtes mange aktive fibroblaster. Ved gentagne skanninger efter opstart af immunmodulerende behandling fandt man markant aftagende FDG-positive foci, men i de foci, som var FDG-negative og FAPI-positive, altså overvejende fibrotiske, sås mindre behandlingsrespons og i nogle tilfælde progression [26]. Studiet illustrerer, hvordan FAPI-PET giver mulighed for at skelne mellem inflammation og fibrose, hvilket potentielt kan føre til mere målrettet og rationel behandling af fibroinflammatoriske sygdomme.

Systemisk sklerodermi

Systemisk sklerodermi (SSc) er en sjælden autoimmun sygdom karakteriseret ved både inflammatoriske og fibrotiske sygdomsprocesser i hud og indre organer.

I et studie, som undersøgte SSc-relateret myokardiel fibrose, fandt man korrelation mellem øget FAPI-signal i myokardiet, øget LGE på hjerte-MR, forhøjet N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid (NT-pro-BNP)-niveau og forekomst af arytmi. Efter opstart af immunmodulerende behandling faldt FAPI-signalet og NT-pro-BNP-niveauet, mens LGE forblev uændret [27]. Lignende fund er set i et studie om SSc-relaterede ILS, hvor man fandt, at et højt FAPI-optag i lungerne ved baseline var stærkt korreleret til sværhedsgraden af ILS vurderet ved HRCT og LFU samt patienternes sygdomsaktivitetsscore. Særligt interessant var, at et højt FAPI-optag ved baseline var korreleret til efterfølgende ILS-progression uafhængigt af udbredelsen på HRCT og lungefunktionen ved baseline. I opfølgende skanninger på et lille antal patienter kunne man tilmed påvise et markant fald i FAPI-optag efter opstart af antifibrotisk behandling hos de patienter, som responderede på behandling og havde stabil eller stigende FVC ved opfølgning. Derimod sås øget FAPI-signal hos patienter, som havde faldende FVC (progression). Med forbehold for det lille antal patienter åbner disse fund op for nye muligheder for vurdering af behandlingsrespons ved SSC-relaterede ILS og generelt ved fibrotiske ILS [12].

Diskussion

FAPI-PET er en unik noninvasiv billeddiagnostisk modalitet til at påvise, visualisere og kvantificere aktiv fibrose. Det rummer et stort potentiale til monitorering af sygdomsaktivitet og behandlingsrespons inden for især kardiomyopati, ILS og reumatologiske sygdomme.

FAPI-PET har et stort potentiale til at supplere anvendte billeddiagnostiske modaliteter inden for flere fibrotiske sygdomsgrupper og påviser aktiv fibrose i modsætning til f.eks. CT eller MR, som helt overvejende påviser etableret irreversibelt arvæv. FAPI-PET er potentielt et centralt værktøj i diagnostik og prognosticering inden for fibrotiske sygdomme, og der synes også at være et stort potentiale inden for vurdering af sygdomsaktivitet og behandlingsrespons. Inden for både SSc-relateret ILS, RA og IgG4-sygdom er der i små populationer vist ændringer i FAPI-signal korrelerende til behandlingseffekt.

Et andet område, hvor FAPI-PET kan komme til at spille en rolle, er inden for sygdomsgrupper, som involverer både inflammation og fibrose. En væsentlig udfordring i udredningen og behandlingen af disse alvorlige og forskelligartede sygdomme, som f.eks. ILS og SSc, er at skelne mellem inflammation og fibrose for at vurdere, om man skal behandle med immunmodulerende og/eller antifibrotiske lægemidler. Ofte må det bero på det bedste skøn, eller man må behandle empirisk og forsøge at evaluere behandlingsresponset efterfølgende. FAPI-PET kan potentielt være det værktøj, som mangler for at differentiere mellem fibrose og inflammation – tilmed uden at påføre de ofte skrøbelige patienter invasive undersøgelser.

FAPI-PET er endnu ikke tilgængelig til klinisk brug i Danmark. Der er dog stor forskningsmæssig interesse, og der foregår flere danske studier [28, 29]. Den forskningsmæssige aktivitet og potentielle kliniske anvendelse af FAPI-PET inden for onkologien er betydelig, hvilket forhåbentlig kan drive tilgængeligheden frem – også for de ikkeonkologiske fibrotiske sygdomme.