Fibromyalgi som neurogen smertetilstand

Neurogene smerter defineres i henhold til en nylig definition som »smerter, der skyldes en læsion eller sygdom, som afficerer det somatosensoriske system« [1]. Neurogene smerter adskiller sig fra almindelige somatiske smerter i deres kliniske præsentationsform, patofysiologi og behandling. Der er i de senere år opnået en betydelig indsigt i den kaskade af neurobiologiske forandringer, der indtræder i nervesystemet i forbindelse med nervebeskadigelse, og i de mange perifere og centrale mekanismer der ligger til grund for neurogene smertetilstande. Endvidere er det kendt, at smerten ved en given ætiologi kan være forårsaget af forskellige smertemekanismer [2]. Traditionelt klassificeres disse klinisk og patofysiologisk heterogene smertetilstande dog forsat på baggrund af deres ætiologi og/eller lokalisation, og der eksisterer i dag ikke klare diagnostiske eller smertemekanismebaserede kriterier. Definitionen er derfor foreslået suppleret med en inddeling i tre grader (mulig, sandsynlig og definitivt neurogen smertetilstand) på grundlag af laboratoriefund, billeddiagnostik og klinisk undersøgelse.

Fibromyalgi (FM) er en kronisk smertetilstand, der er karakteriseret ved generaliserede smerter i bevægeapparatet, og American College of Rheumatology (ACR)-klassifikationskriterierne [3], som stipulerer generaliseret ømhed kortlagt ved tender points -undersøgelse i tillæg til generaliserede smerter, har i mere en 20 år været anvendt til at standardisere forskningsindsatsen på området. Resultaterne fra denne forskning peger på en tilgrundliggende abnorm central smerteregulering hos patientgruppen, der bl.a. omfatter central sensibilisering og dysfunktion af descenderende smertemodulerende systemer [4].

Evidens for central sensibilisering ved fibromyalgi

Central sensibilisering defineres som »en hypersensitiv tilstand af de nociceptive neuroner i centralnervesystemet ved afferente input, der medfører øget smertefølsomhed (hyperalgesi) og spredning af smerten«. Det er et normalt forekommende adaptivt fænomen i forbindelse med akut smerte (neuroplasticitet), men det bliver patologisk, hvis tilstanden vedvarer. Central sensibilisering involverer især neuronerne i de spinale baghorn og er på cellulært niveau karakteriseret ved nedsatte tærskler for aktivering af de enkelte neuroner, et øget respons fra de enkelte neuroner på smertefuld stimulation og forøgelse af cellernes modtageområde. Mekanisk hyperalgesi er således et fremtrædende træk ved central sensibilisering, og der ses både statisk hyperalgesi (øget smertefølsomhed for stik og tryk) og dynamisk allodyni (berøringsoverfølsomhed). Et andet karakteristisk træk er summationsfænomener (opbygning af smerten ved gentagen stimulation) og eftersensationer (vedvarende smerte efter stimulationsophør). En vedvarende segmental sensibilisering af rygmarvsneuronerne har yderligere mulighed for at sprede sig til spinale nabosegmenter og senere også til højereliggende hjerneområder, der er involveret i smertesansningen.

Det er påvist, at eksperimentelt fremkaldte muskelsmerter kan medføre forandringer i den somatosensoriske sensitivitet i området med muskelsmerter, herunder hyperalgesi i dybe og overfladiske væv og refereret smerte, hvilket tyder på involvering af centrale summations- eller sensibiliseringsmekanismer [5]. FM er som oftest forudgået af en langvarig regional myofasciel smertetilstand og repræsenterer muligvis den øvre ende af et smertekontinuum, der er forårsaget af propageret central sensibilisering, som klinisk manifesterer sig ved generaliserede smerter og generaliseret mekanisk hyperalgesi [6].

En sådan persisterende hypersensitiv tilstand af de nociceptive neuroner i centralnervesystemet understøttes af evidensen fra smerteeksperimentelle studier, i hvilke man har påvist ændrede stimulus-respons-funktioner ved FM. Det er således veldokumenteret, at FM-patienter har en nedsat tærskel og tolerance over for smertefuld, mekanisk stimulation af dybe væv [7] og over for andre modaliteter såsom varme og kulde [8].

I andre studier har man påvist, at sammenlignet med aldersmatchede raske kontrolpersoner udviser patienter med FM en ændret temporal summation af smertefulde stimuli, der er administreret som termalstimulation af hud eller mekanisk stimulation af muskel [9]. Resultaterne fra disse studier understøtter teorien om en tilgrundliggende central sensibilisering ved FM, der medfører generaliseret hyperalgesi, som ikke er relateret til en påviselig patologi i de perifere væv.

Evidens for abnorm central smerteprocessering fra billeddiagnostiske studier

Nye billeddannende teknikker som funktions-MR-skanning (fMRI) og positronemissionstomografi (PET) har givet mulighed for at få indblik i, hvordan hjernen bearbejder den sensoriske smerteoplevelse. Med disse undersøgelsesmetoder er det påvist, at aktiveringsmønsteret ved akut smerte, f.eks. eksperimentelt induceret smerte hos raske forsøgspersoner, adskiller sig fra det mønster, der ses hos patienter med kliniske smertetilstande (Figur 1 ). fMRI er en af de billeddannende teknikker, der har været anvendt i studier af patienter med FM. Resultaterne fra disse undersøgelser understøtter teorien om en abnorm central smerteprocessering ved FM og dermed et neurobiologisk grundlag for den generaliserede mekaniske hyperalgesi (øget trykfølsomhed i dybe væv), der er kendetegnende for tilstanden. Studier har vist, at det trykstimulus, der skal til for at udløse aktivitet i hjerneområder, der er involveret i smertebearbejdning, er betydeligt mindre hos FM-patienter end hos raske kontroller. Det er endvidere vist, at flere cerebrale regioner hos FM-patienten udviser kraftigere aktivitet, såfremt der appliceres et ens smertestimulus i de to grupper [10]. fMRI har også været anvendt i studier, i hvilke man har evalueret forskelle i den centrale smerteprocessering hos FM-patienter med og uden psykologisk komorbiditet. Resultaterne fra disse studier har vist, at depression ikke synes at influere på aktiveringsmønsteret i de sensoriske kortikale smerteregioner [11], hvorimod kognitive faktorer som tilbøjelighed til katastrofetænkning influerer på det emotionelle respons og dermed den samlede smerteoplevelse [12].

Dysfunktion af descenderende smerteregulerende baner som supplerende smertemodel

Det bedst belyste descenderende smerteregulerende system (DNIC) er banerne fra hjernestammens periakveduktale grå substans (PAG), der projicerer til rygmarvens baghorn og hæmmer aktiviteten i de nociceptive neuroner. Systemet kan aktiveres af nociceptiv aktivitet i de indadgående smertebaner, der via kollateraler projicerer til de smertehæmmende områder i hjernestammen eller direkte fra højereliggende hjerneområder. Eksperimentelle smertestudier, i hvilke man har anvendt varierende smertestimuli, tyder på en nedsat funktion af DNIC ved FM [13], og tilsvarende er der påvist manglende aktivering i PAG ved smertest imulering visualiseret med fMRI [14].

Biokemiske markører i cerebrospinalvæsken

En række kemiske substanser har betydning for den centrale smerteregulering, og i biokemiske studier udført på cerebrospinalvæske fra FM-patienter har man demonstreret ændrede niveauer af såvel pronociceptive som antinociceptive peptider. I flere undersøgelser af cerebrospinalvæsken hos FM-patienter sammenlignet med raske kontroller er der påvist et forhøjet indhold af substans P, som er et neuropeptid, der spiller en vigtig rolle for ekscitabiliteten af de nociceptive baghornsneuroner [15]. Dette fund er ikke unikt for FM, men ses også ved andre kroniske smertetilstande, og et forhøjet niveau af substans P synes således at være en biomarkør for aktivering af det nociceptive system og tilstedeværelsen af kroniske smerter.

I overensstemmelse med teorien om involvering af DNIC har man i andre studier påvist ændrede niveauer af monoaminer og monoaminmetabolitter, f.eks. nedsatte koncentrationer af noradrenalin- og serotoninmetabolitter i cerebrospinalvæsken [16]. Serotonin og noradrenalin fungerer som neurotransmittere i det smertemodulerende descenderende netværk, og en nedsat tilgængelighed af disse aminer vil medføre en nedsat aktivitet i systemet og dermed af den hæmmende effekt på impulstransmissionen i de nociceptive baner.

Selvrapporteret smerte og tender points

Det er veldokumenteret, at neurogene smertetilstande adskiller sig fra almindelige somatiske smerter i deres kliniske præsentationsform, herunder sværhedsgraden af den kliniske smerte og smertens interferens med daglig livsførelse. Tilsvarende har man i flere studier sammenlignet sværhedsgraden af den kliniske smertetilstand hos patienter med generaliserede smerter i bevægeapparatet i relation til antallet af tender points , dvs. opfyldelse versus ikkeopfyldelse af ACR-kriterierne for diagnosen FM. I et af disse studier [17] indgik Leeds assessment of neuropathic symptoms and signs (LANSS)-smerteskala i undersøgelsespakken. LANSS er et instrument, der er udviklet og valideret til diagnostisk screening for neurogene smerter. Resultatet af undersøgelsen viste, at patienter, der opfyldte kriterierne for diagnosen FM, havde den højeste symptombyrde, og at antallet af tender points var korreleret til scoren på LANSS-smerteskala, men ikke til spørgeskemaderiveret angst, depressions- eller somatiseringsscore. Yderligere har man i populationsbaserede studier påvist, at et højt antal tender points hos individer med generaliserede smerter er associeret med en sværere klinisk smertetilstand - højere smerteintensitet, færre smertefri perioder, højere grad af smerterelateret interferens med dagligdagsaktiviteter og helbredsbetinget livskvalitet - end hos individer med generaliserede smerter og få tender points [18].

Farmakologisk smertebehandling ved fibromyalgi

Evidensen for farmakologisk smertebehandling af FM omfatter som ved andre neurogene smertetilstande behandling med centralt virkende analgetika, som er stoffer, der stabiliserer (antiepileptika) eller modulerer (antidepressiva) smertesystemets funktion [19]. Evidensen for, at FM og klassiske neurogene smertetilstande responderer ens på disse centralt virkende lægemidler, kan ikke umiddelbart tages som udtryk for en fælles tilgrundliggende patogenese, men synes at understøtte modellerne for abnorm central smerteregulering hos denne patientgruppe.

Konklusion

Sidestilles de vedvarende funktionsforstyrrelser, der med forskellige undersøgelsesmodaliteter er påvist i smertesystemet hos FM-patienter, med en lidelse i det somatosensoriske system, kan der argumenteres for, at FM kan klassificeres som en sandsynlig neurogen smertetilstand. Evidensen for, at fibromyalgi sandsynligvis er en neurogen smertetilstand, åbner mulighed for nye - herunder farmakologiske - behandlingsmuligheder i fremtiden og indikerer, at disse bør målrettes centrale smertemekanismer.

Kirstine Amris , Parker Instituttet og Reumatologisk Afdeling H, Frederiksberg Hospital, 2000 Frederiksberg. E-mail: kirstine.amris@frh.regionh.dk

Antaget: 25. april 2010

Interessekonflikter: Kirstine Amris har udført konsulentarbejde for Pfizer. Parker Instituttet har modtaget økonomisk støtte fra The Oak Foundation til dette arbejde.

1. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630-5.
2. Baron R. Neuropathic pain: a clinical perspective. Handb Exp Pharmacol 2009:3-30.
3. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheumatism 1990;33:160-72.
4. Clauw DJ, Crofford L. Chronic widespread pain and fibromyalgia: what we know, and what we need to know. Best Prac Res Clin Rheumatol 2003;17:685-701.
5. Graven-Nielsen T. Fundamentals of muscle pain, referred pain, and deep tissue hyperalgesia. Scand J Rheumatol Suppl 2006;122:1-43.
6. Nielsen LA, Henriksson KG. Pathophysiological mechanisms in chronic musculoskeletal pain (fibromyalgia): the role of central and peripheral sensitization and pain disinhibition. Best Prac Res Clin Rheumatol 2007;21:465-80.
7. Jespersen A, Dreyer L, Kendall S et al. Computerized cuff pressure algometry: A new method to assess deep-tissue hypersensitivity in fibromyalgia. Pain 2007;131:62.
8. Petzke FW, Clauw DJ, Ambrose K et al. Increased pain sensitivity in fibromyalgia: effects of stimulus type and mode of presentation. Pain 2003;105:403-13.
9. Staud R, Koo E, Robinson ME et al. Spatial summation of mechanically evoked muscle pain and painful aftersensations in normal subjects and fibromyalgia patients. Pain 2007;130:177-87.
10. Gracely RH, Petzke FW, Wolf JM et al. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis and Rheumatism 2002;46:1333-43.
11. Giesecke T, Gracely RH, Williams DA et al. The relationship between depression, clinical pain, and experimental pain in a chronic pain cohort. Arthritis Rheumatism 2005;52:1577-84.
12. Gracely RH, Geisser ME, Giesecke T et al. Pain catastrophizing and neural responses to pain among persons with fibromyalgia. Brain 2004;127:835-43.
13. Julien N, Goffaux P, Arsenault P et al. Widespread pain in fibromyalgia is related to a deficit of endogenous pain inhibition. Pain 2005;114:295-302.
14. Gracely RH, Patel R, Naylor GA et al. DNIC activatio n of vPAG is absent in fibromyalgia. Arthritis Rheumatism 2006;54:S124-S125.
15. Russell IJ, Orr MD, Littman B et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of substance P in patients with fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheumatism 1994;37:1593-601.
16. Dadabhoy D, Crofford LJ, Spaeth M et al. Biology and therapy of fibromyalgia. Evidence-based biomarkers for fibromyalgia syndrome. Arthritis Res Ther 2008;10:211.
17. Pamuk ON, Yesil Y, Cakir N. Factors that affect the number of tender points in fibromyalgia and chronic widespread pain patients who did not meet the ACR 1990 criteria for fibromyalgia: are tender points a reflection of neuropathic pain? Semin Arthritis Rheum 2006;36:130-4.
18. Coster L, Kendall S, Gerdle B et al A. Chronic widespread musculoskeletal pain - a comparison of those who meet criteria for fibromyalgia and those who do not. Eur J Pain 2008;12:600-10.
19. Crofford LJ. Pain management in fibromyalgia. Curr Opin Rheumatol 2008;20:246-50.