Fokuseret ultralyd til behandling af hjernetumorer

Fokuseret ultralyd (FUS) er en eksperimentel teknik, hvor man vha. en buet transducer, en linse eller et faseopdelt array fokuserer UL-bølger mod et mindre område uden at påvirke omkringliggende væv [1]. Teknikken har været kendt siden 1940’erne og bruges som behandling af bl.a. uterusfibromer og prostatacancer [2, 3]. I begge tilfælde er teknologien velundersøgt i større studier og benyttes klinisk uden for Danmarks grænser. Artiklen her har til formål at oplyse om den allernyeste eksperimentelle udvikling.

I de seneste to årtier har teknikken udviklet sig, og det er nu muligt at benytte FUS intrakranielt – tidligere var udfordringen kraniets påvirkning af UL-bølgerne, men stereotaktiske teknikker, MR og såkaldt akustisk aberrationsfasekorrektion har gjort det muligt at benytte teknikken uden direkte intrakraniel adgang [4].

MR-vejledt FUS (MRgFUS) blev godkendt til behandling af essentiel tremor i USA i 2016, og som tidligere beskrevet i en artikel i Ugeskrift for Læger er metoden allerede benyttet i Danmark [5]. Her benyttes vævsdestruktion ved opvarmning, også kaldet termoablation, af et mindre centralt beliggende område i hjernen (den ventrale intermediære thalamuskerne) som alternativ til implantation af en neurostimulationsenhed: Ved at benytte en UL på 650 Hz laves en MR-monitoreret opvarmning af hjernevævet til 65 °C, hvorved vævet permanent destrueres.

Interessen for området har været tiltagende (Figur 1), og selvom anvendelsen af MRgFUS ud over indikationen bevægeforstyrrelser fortsat er eksperimentel, er FUS bl.a. undersøgt til behandling af Alzheimer-demens, kroniske smerter, depression og ALS samt til neuroonkologien, som vil være det primære fokus for denne artikel.

NEUROONKOLOGISKE TILSTANDE

I Danmark registreres der årligt over 5.000 nye tilfælde af hjernetumorer, heraf ca. 1.600 primære og 3.500 tilfælde af metastaser [7]. Særligt glioblastom (GBM) er en aggressiv kræftform med en særdeles dårlig prognose med en toårs overlevelse på ca. 26% trods optimal neurokirurgisk og efterfølgende onkologisk behandling [8].

Den nuværende behandling af GBM består af maksimal sikker kirurgisk resektion efterfulgt af strålebehandling samt kemoterapi (med temozolomid), imens den for cerebrale metastaser består af strålebehandling alene eller kirurgisk resektion med eller uden efterfølgende strålebehandling.

Afgørende for intenderet total kirurgisk resektion af GBM er tumors kirurgiske tilgængelighed samt patientens performancestatus og eventuel komorbiditet. Der er dog fortsat resttumor hos 20% af patienter med GBM efter intenderet total resektion [9]. Dette og sygdommens diffuse, invasive karakter gør, at der er behov for nye teknikker til behandling af hjernetumorer.

Ud over omfanget af den kirurgiske resektion er den kemoterapeutiske behandling ligeledes af stor betydning for overlevelsen, men muligheden for penetration af kemoterapi ind i hjernen er i høj grad begrænset af blod-hjerne-barrieren (BBB).

BBB er en kompleks, semipermeabel membran på ca. 20 m² bestående af endotelceller, pericytter, astrocytter og neuroner [10]. Membranen er så tæt, at det ikke er muligt for mange eksogene eller endogene substanser at komme fra blodbanen og over i hjernevævet. Fraset H₂O og små ioner sker transport over BBB således kun vha. passiv diffusion af lipofile molekyler med en molekylærvægt under 400 Dalton (Da) eller ved aktiv transport [11]. Temozolomid, et lipofilt molekyle med en vægt på 194 Da, og lomustin på 233 Da er således blandt de hyppigst anvendte kemoterapeutika til behandling af primær hjernecancer [12].

GBM er kendetegnet ved ofte at være kontrastopladende på MR-skanning. Baggrunden for dette er, at tumor destruerer BBB og derfor lader kontrast ekstravasere i relation til tumoren. Fra obduktioner og historiske studier med hemisfærerektomi er det dog vist, at GBM til en vis grad kan betragtes som en »helhjernesygdom«, da tumor i høj grad har tendens til at sprede sig langs hvid substans. Det betyder, at der allerede ved diagnosetidspunktet befinder sig tumorvæv i ikkekontrastopladende væv, altså i områder, hvor BBB er intakt [13]. Derudover er der en vis intratumorheterogenitet af tumorvævssammensætning og dermed også kontrastopladning og således forskellig grad af »læsion« af BBB på forskellige steder i tumor. Det er vist, at der er op til 40 gange mindre lokalkoncentration af f.eks. cisplatin og paclitaxel i centrum af tumor end peritumoralt [14]. Den uensartede og stedvist manglende effekt af kemoterapeutika gør den kemoterapeutiske behandling svært forudsigelig og med begrænset effekt. Dette er formentlig bidragende til den dårlige overlevelse særligt ved GBM.

En teoretisk behandlingsmetode, der muliggør reversibel åbning af BBB med det formål at forbedre passage af større molekyler og opnå en bedre vækstbegrænsende effekt, kan potentielt være en betydningsfuld fordel.

FOKUSERET ULTRALYD TIL NEUROONKOLOGI

Der er udviklet en lang række eksperimentelle teknikker til FUS (Figur 2).

Termoablation

MRgFUS er aktuelt CE-mærket til behandling af essentiel tremor, tremordominant Parkinsons sygdom samt kroniske smerter. Termoablation af hjernevæv har været forsøgt hos primær hjernetumor-patienter i flere kliniske forsøg, men det samlede antal af patienter, der har modtaget behandling af denne type, er fortsat ganske begrænset [15]. Initialt var det teknisk nødvendigt at foretage en kraniektomi og implantere en transducer for at forhindre distortion af UL-bølgerne, men teknikken er blevet udviklet, så den kan anvendes noninvasivt [16]. Proceduren ved MRgFUS ved benigne og maligne tilstande er den samme og beror på høj-intens FUS. Det er et håb, at MRgFUS på sigt kan blive et ekstra behandlingstilbud til patienter med hjernetumorer, hvor der tidligere er givet maksimal strålebehandling, og hvor der i øvrigt ikke er mulighed for kirurgi.

Begrænsninger i teknologien bag FUS gør fortsat, at de ønskede læsioner skal befinde sig relativt centralt i hjernen, da passagen gennem kranieknoglen således er kortest, med minimal opvarmning af knoglevævet som komplikation [17].

Derudover er størrelsen af det område, det er muligt at behandle, fortsat ganske begrænset – dette er en udfordring, idet hjernetumorers diffuse vækstmønster gør, at det nødvendige behandlingsområde ofte er stort.

Derudover vil det være nødvendigt at undersøge MRgFUS imod vanlig stråleterapi i fremtidige studier: Den store fordel, at man kan lave ablation med så høj nøjagtighed, er ikke med sikkerhed en fordel i behandlingen af hjernetumorer. Idet den teknologiske udvikling ligeledes har forbedret effekten af stråleterapi og samtidig mindsket bivirkningerne, er kravene til MRgFUS-termoablation ganske store.

Åbning af blod-hjerne-barrieren

En af de mere velundersøgte teknikker ved FUS omhandler åbning af BBB (BBBO) [18]. Den kontrollerede, reversible og sikre åbning af BBB beror på en kombination af lav-intens MRgFUS kombineret med injektion af såkaldte mikrobobler (f.eks. UL-kontrastmidler), der gør, at UL-effekten fokuseres på kapillærniveau. Den præcise virkningsmekanisme er ukendt, men menes at tage udgangspunkt i »stabil kavitation«, hvor mikroboblerne oscillerer fra minimal til maksimalt stabilt volumen, hvorved karvæggen og dermed BBB udsættes for forskydningsspænding. På denne måde brydes tight junctions mellem endotelcellerne, og der skabes en forbigående spatiel afgrænset BBBO [19]. Ved højere frekvenser risikeres det, at boblerne brister – den afsatte kraft i karvæggen bliver derved så stor, at selve karvæggen og ikke kun BBB beskadiges. Teknikken minder om en operasanger, der kan ramme den præcise tone og derved få et vinglas til at vibrere og sidenhen ødelægges.

Integriteten af BBB har vist sig at genetableres inden for 6-24 timer. Der er dermed tid til, at de ønskede kemoterapeutika kan nå at passere BBB. Med FUS BBBO har man været i stand til at få dekstranmolekyler (2.000 kDa) til at passere BBB [20], ligesom det har været muligt at skabe transport af forskellige kemoterapeutika, virale vektorer og stam- og immunceller [21]. Selve åbningen af BBB kan valideres med MR med kontrast (Figur 3).

Temperaturstigningen i vævet ved teknikken er minimal, og effekten, der skal bruges ved BBBO, er under tre gange mindre end ved termoablation af hjernevæv [23].

Åbning af BBB er valideret i mange prækliniske studier, men klare resultater fra randomiserede og klinisk kontrollerede forsøg i mennesker mangler fortsat. Indtil videre er resultaterne fra fem studier publiceret (alle Fase I eller Fase 1/2). I studierne er alt 54 patienter inkluderet, der har fået foretaget BBBO uden større komplikationer [6, 22, 24-26].

Alle studier har omhandlet postoperativ adjuverende kemoterapi med eller uden forudgående strålebehandling med det formål at undersøge tåleligheden af FUS. To studier brugte kemoterapi i form af carboplatin [6, 24], to temozolomid [26], imens et studie brugte enden doxorubicin eller temozolomid [25]. Progressionsfri overlevelse (PFS) og den totale overlevelse (OS) blev kun undersøgt i et enkelt studie [24], og det viste en bedring hos patienter, der havde modtaget BBBO (OS 12,9 mod 8,6 måneder og PFS 4,1 mod 2,7 måneder). En enkelt kasuistik har beskrevet, hvordan MRgFUS har ført til tumorremission hos et 11-årigt barn med hjernestammegliom efter behandlingssvigt ad to omgange [27].

Der er på clinicaltrials.gov aktuelt registreret 19 studier med i alt 302 patienter, der omhandler FUS til behandling af hjernekræft. Heraf 13 omhandlende BBBO og fem omhandlende termoablation af tumorvæv. Tre studier med anvendelse af BBBO og kemoterapi til behandling af den i øvrigt inkurable og dødelige sygdom pontine gliomer hos børn er ligeledes i gang.

Prækliniske teknikker

Inden for de seneste par årtier er interessen for FUS steget kraftigt, og flere teknikker er ved at udvikle sig. Alle teknikkerne er fortsat eksperimentelle, og selvom de er lovende, er deres plads i den kliniske hverdag fortsat usikker.

Hypertermisk terapi, hvor temperaturen af vævet øges med højintensitets-MRgFUS til 40-45 ˚C, øger immunogeniciteten, radioterapi- og kemoterapifølsomheden. Teknikken er primært undersøgt til systemisk kræftsygdom, men i et enkelt ældre studie har teknikken været forsøgt anvendt mhp. behandling af GBM [28].

Sonodynamisk terapi, hvor UL-følsomme molekyler, der ophobes i tumorvæv (f.eks. 5-aminolevulinsyre) og vha. en endnu ukendt virkningsmekanisme »aktiveres« med FUS. Derved skabes frie reaktive radikaler, som ultimativt fører til apoptose af tumorcellerne [29].

Histotripsi, som beskriver høj-energi FUS, der afgives i mikrosekundpulse og fraktionerer væv mhp. ikketermoafhængig ablation af tumorvæv eller destruktion af tromber. Teknikken er kendt i urologien, hvor litotripsi er en lignende UL-teknik til transkorporal fjernelse af sten i urinvejene. Teknikken er fortsat eksperimentel [30].

KONKLUSION

FUS til behandling af neuroonkologiske sygdomme er en eksperimentel klinisk behandlingsmodalitet. Teknikken beror på fokuserede UL-bølger, som monitoreres vha. MR. Ved at anvende høj eller lavfrekvente bølger kan der foretages termoablation af mindre vævsområder centralt i hjernen eller foretages en sikker forbigående åbning af BBB med henblik på bedre penetration af kemoterapi.

Der er fortsat behov for større studier, inden teknikken er tilstrækkeligt belyst til at vinde indpas i klinikken. Hjernekræft er en alvorlig sygdom, og forskning for at forbedre prognosen må hilses velkommen.

MRgFUS benyttes allerede til behandling af bevægelsesforstyrrelser i Danmark. Reelle kliniske studier omhandlende behandling af neuroonkologiske sygdomme er på vej, og håbet er, at teknikken har klinisk potentiale og kan forbedre den for nuværende dystre prognose for nogle hjernetumortyper og -lokalisationer.