Content area

|
|

Fordele og ulemper ved postmenopausal hormonel substitutionsterapi

Foto: Colourbox
Forfatter(e)

Pia Eiken1, 2, Peter Vestergaard3, 4 & Jens-Erik Jensen5

1) Kardiologisk, Nefrologisk, Endokrino-logisk Afdeling H, Hillerød Hospital 2) Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet 3) Klinisk Institut, Aalborg Universitet 4) Endokrinologisk Afdeling, Klinik Medicin, Medicinerhuset, Aalborg 5) Endokrinologisk Afdeling, Hvidovre Hospital. Ugeskr Læger 2013;175:V06130367

Gennem de seneste ti år har der været bekymring om anvendelsen af hormonel substitutionsterapi (HT), specielt efter publikation af resultaterne fra det amerikanske Women’s Health Initiative (WHI). Kvindernes middelalder var 63,3 år ved studiestart, og studiet viste øget risiko for cancer mammae [1] og samlet set flere risici end fordele [2, 3] samt manglende gevinst ved primær forebyggelse af kardiovaskulær sygdom [4]) ved brug af HT. I USA anvendes der primært østrogen udvundet fra hoppeurin (conjugerated equine estrogen (CEE)), mens man i Danmark anvender naturligt østrogen (østradiol). Ligeledes anvender man i USA syntetisk progesteron (medroxyprogesteronacetat (MPA)), som muligvis har mindre gunstige effekter [5, 6] på bl.a. kardiovaskulær sygdom, end naturligt forekommende progesteron har.
I 2003 blev et dansk studie – Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) [7] med kvinder, der i gennemsnitsalder var over ti år yngre ved studiestart end kvinderne i WHI-studiet, lukket ned ti år før planlagt pga. den nævnte øgede risiko for cancer mammae. Selvom HT havde været anvendt i Danmark gennem flere årtier, faldt salget dramatisk efter 2003. Allerede for ti år siden blev der sat spørgsmålstegn ved resultaterne af WHI [8], og specielt ved om resultaterne var relevante for kvinder, der påbegyndte HT i perimenopausen [9].

I 2013 anbefalede det amerikanske forebyggende Services Task Force (USPSTF) ikke anvendelse af HT til primær forebyggelse af kroniske lidelser
hos postmenopausale kvinder [10] uden skelen til
timingen af påbegyndelsen af HT efter menopausen. Disse anbefalinger er i overensstemmelse med et Cochranereview fra 2012 [11], som omfatter 23 randomiserede dobbeltblindede studier med 42.830 kvinder, der var i både primær og sekundær forebyggelse. USPSTF’s rekommandationer omfatter ikke kvinder under 50 år, der har fået kirurgisk menopause, eller kvinder med menopausale symptomer. Tre internationale selskaber, International Menopause Society, The European Menopause Society og Andropause Society, publicerede Global Consensus (GC) efter revurdering af tidligere studier og en rundbordsdiskussion i november 2012 nye rekommandationer for HT [12, 13] som vil blive diskuteret i denne statusartikel. I GC tog man modsat USPSTF udgangspunkt i, om kvinden var over eller under 60 år gammel, og dermed inddrog man tiden fra menopausen [12, 13].

Hos kvinder med bevaret uterus er standardregimet i dag indtagelse af østrogen sammen med gestagen for at minimere risikoen for cancer corporis uteri [14]. Denne behandling gives som enten cyklisk eller kontinuerlig kombinationsbehandling. Hos hysterektomerede kvinder anvendes der alene østrogen.

 

WOMENS’S HEALTH INITIATIVE OG DANISH
OSTEOPOROSIS PREVENTION STUDY

I WHI blev 16.608 kvinder i alderen 50-79 år randomiseret til CEE 0,625 mg/dagl. plus MPA, 2,5 mg/dagl. over for placebo, og 10.739 hysterektomerede kvinder ligeledes i alderen 50-79 år blev randomiseret til at modtage CEE alene over for placebo. Det primære endepunkt var kardiovaskulær sygdom og invasiv cancer mammae. De sekundære endepunkter var forekomst af frakturer, apopleksi, tromboemboliske sygdomme, endometriecancer, kolorektalcancer, andre typer cancer og mortalitet [2, 3]. Selvom forsøget var planlagt til at vare 8,5 år blev CEE + MPA-delen stoppet i 2002 efter 5,2 år pga. signifikant forhøjet risiko for cancer mammae, kardiovaskulær sygdom, apopleksi og lungeemboli [2, 15]. Efter at kvinderne ophørte med medicin, blev de fulgt i en postinterventionsperiode [16]. Østrogenstudiet blev stoppet i 2004 efter 6,8 år pga. øget risiko for apopleksi [3], og kvinderne blev ligeledes fulgt i en postinterventionsperiode [17, 18]. WHI var ikke et head to head-forsøg med CCE + MPA vs. CCE [2, 3], og der var forskelle i kvindernes risikofaktorer (Tabel 1) og i de to studier [2, 3].

I DOPS (Tabel 1) blev kvinderne randomiserede til HT eller ingen behandling (åbent studie) i årene 1990-1993, og 1.006 kvinder i alderen 45-58 år med sidste menstruation 3-24 måneder før studiets start indgik. Hormonsammensætningen til kvinder med en intakt uterus var cyklisk HT med 2 mg syntetisk 17-β-østradiol i 12 dage om måneden, 2 mg 17-β-østradiol plus 1 mg syntetisk norethisteronacetat i 10 dage om måneden, og 1 mg 17-β-østradiol i seks dage om måneden (andre kombinationer var mulige), mens de kvinder, der var hysterektomerede, kontinuerligt fik 2 mg syntetisk 17-β-østradiol. DOPS var oprindelig designet til evaluering af hormonbehandling i den primære forebyggelse af osteoporotiske frakturer [7]. Sekundære endepunkter var forekomsten af cancer mammae og kardiovaskulær sygdom [7]. Studiet havde ikke tilstrækkelig statistisk kraft, til at man kunne detektere død af kardiovaskulær sygdom [7]. ### 0613036701###

Den planlagte varighed af interventionen var 20 år, men pga. WHI-resultaterne blev deltagerne rådet til at afbryde hormonbehandlingen efter ti års opfølgning, og studiet blev stoppet. Deltagerne blev efterfølgende fulgt via nationale registre [19] indtil 16 års opfølgning.

Af Tabel 1 fremgår det, at der i i WHI-studiet indgik langt flere kvinder med et højere BMI og højere alder, men langt færre rygere end i DOPS.

 

MENOPAUSE OG VASOMOTORISKE SYMPTOMER

Behandling med HT har vist effekt på klimakterielle gener, herunder vasomotoriske symptomer, og resultaterne fra DOPS viser, at der også fem år inde i menopausen findes effekt af HT på hedeture og urogenitale symptomer [20]. Fra GC fastslås det, at HT er den mest effektive behandling af de vasomotoriske symptomer, og at fordelene er større end risiciene hos kvinder under 60 år eller ved påbegyndelse inden for ti år efter menopausen. Lavdosisøstrogen bør anvendes sammen med gestagen, hvis der er bevaret uterus. I USPSTF-guidelines er der som anført ikke skrevet specifikt om denne gruppe af kvinder [10].

 

MENOPAUSE OG KARDIOVASKULÆR SYGDOM

I laboratoriestudier har man påvist en mulig kardiovaskulær effekt, der er medieret via østrogenreceptorer, og i dyreforsøg er der fundet en beskyttende rolle af østrogener på aterosklerose. I kliniske forsøg er der påvist en gavnlig effekt af østrogen på kardiovaskulære risikofaktorer, og i observationsstudier hos kvinder i HT er der fundet nedsat risiko for kardiovaskulære hændelser.

I WHI’s kumulative analyser, som omfatter interventions- og postinterventionsperioder, fandt man hverken signifikant effekt på kardiovaskulær sygdom eller kardiovaskulær død [17, 21, 22] ved kombinationsbehandling (hazard ratio (HR): 1,11 (95% konfidens-interval (KI): 0,94-1,31)) [21] eller østrogen alene (HR: 0,95 (KI: 0,82-1,11)) [17].

Resultaterne fra DOPS kom næsten samtidig med publikationen af de Amerikanske USPSTF-guidelines [10] og viste, at HT givet til kvinder inden for 24 måneder efter menopausen reducerede risikoen for det kombinerede endepunkt død, myokardieinfarkt og hjertesvigt (HR: 0,48 (KI: 0,26-0,87)) [19] blandt kvinder, der havde brugt HT i op til ti år, og efter yderligere seks års postintervention fandt man lignende resultaterne [19].

Den såkaldte timinghypotese – altså påbegyndelse af HT i årene tæt efter menopausen – støttes af subanalyser af WHI-studiet. Efter 11 års opfølgning i CEE-studiet, havde kvinder, der havde påbegyndt østrogenbehandling i alderen 50-59 år, en reduceret risiko for hjertesygdom (HR: 0,59 (KI: 0,38-0,90)) og myokardieinfarkt (HR: 0,54 (KI: 0,34-0,86)) sammenlignet med en placebogruppe [17]. GC konkluderer, at HT kan, hvis det gives som østrogen alene, nedsætte risikoen for hjerte-kar-sygdomme og død af alle årsager, hvis kvinderne er under 60 år, og behandlingen begyndes inden for ti år efter menopausen. Kombinationen af østrogen og gestagen viser lignende tendenser, men ikke signifikante resultater [12]. ### 0613036702###

 

MENOPAUSE OG OSTEOPOROSE

Efter menopausen er knogleomsætningen forøget i forhold til før menopausen på en sådan måde, at
der nedbrydes mere knogle, end der dannes. Forebyggelse af osteoporose stiler derfor mod at sænke hastigheden af knogleomsætningen og samtidig genindføre den præmenopausale balance mellem knogleformation og -resorption. I kliniske randomiserede undersøgelser har man påvist, at HT kan bremse knogletabet i både det perifere og i det aksiale skelet hos kvinder [23], der er raske og lige gået i menopausen. Også hos raske ældre, der har fået ooforektomi, og hos patienter med osteoporose er der påvist effekt på knogleomsætningen. Forebyggelsen af postmenopausal osteoporose opnås formentlig bedst, hvis behandlingen igangsættes så hurtigt efter menopausen som muligt [24]. I WHI-studiet nedsatte kombinationen af østrogen og gestagen sammenlignet med
placebo risikoen for hoftefrakturer (HR: 0,67 (KI: 0,47-0,95)), vertebrale frakturer (HR: 0,68 (KI: 0,48-0,96)) og det totale antal frakturer (HR: 0,75 (KI: 0,69-0,83)) [21] efter 5,6 års behandling, mens der efter 2,4 års opfølgning ikke fandtes nogen beskyttende effekt. I østrogen alene-studiene fandt man lignende reduktioner [21, 22]. I DOPS fandt man hos de ti år yngre kvinder en signifikant reduktion i underarmsfrakturer (relativ risiko (RR): 0,45, (KI: 0,22-0,90)) og det totale antal frakturer (RR: 0,61, (KI: 0,39-0,97)) blandt kvinder i HT [25]. Tiårsresultaterne af DOPS vedrørende frakturer blev aldrig publiceret pga. WHI-resultaterne. Samlet konkluderede GC, at HT er effektiv til forebyggelse af osteoporoserelaterede knoglebrud hos kvinder, der er under 60 år, eller ved påbegyndelse inden for ti år efter menopausen [12].

 

MENOPAUSE, APOPLEKSI OG DYB VENETROMBOSE

WHI-studiet viste øget risiko for stroke (kun iskæmisk apopleksi og ikke hæmoragisk apopleksi), uanset hvornår HT var påbegyndt i forhold til menopausen [15], og langt de fleste events forekom hos de ældre kvinder [26]. Dette er i overensstemmelse med resultaterne af tidligere litteraturgennemgange, selvom studier med mere restriktive in- og eksklusionskriterier med måling af koagulationsparametre og intimatykkelse er ønskværdige [27]. Ligeledes fandt man i WHI i både kombinationsbehandling og CEE alene-studiet en øget risiko for dyb venøs trombose og lungeemboli hos kvinder, der fik HT, sammenlignet med hos kvinder, der fik placebo. Denne risiko forsvandt ved ophør med HT [17, 21].

I DOPS fandt man ikke statistisk signifikant øget risiko for indlæggelse for hverken dyb venøs trombose (HR: 2,01 (KI: 0,18–22,16)) eller apopleksi (HR: 0,77 (KI: 0,35–1,70)) ved HT [19], men antallet af events var få. Ifølge GC angives risiko for apopleksi og dyb venetrombose at være øget ved HT, men den absolutte risiko er lille hos kvinder, der er under 60 år, og lavere ved behandling med transdermal østrogen [12].

 

MENOPAUSE OG CANCER

I WHI-studiet var forekomsten af invasiv cancer mammae reduceret i den arm, hvor CEE blev givet alene, og nedsat også efter 11,8 års opfølgning (HR: 0,77 (KI: 0,62-0,95)) sammenlignet med placebo [17, 18]. Subanalyser viste, at reduktionen primært sås hos kvinder, der ikke havde godartet mammasygdom og familiær disposition til cancer mammae [18]. I modsætning hertil var risikoen i CCE + MPA-studiet signifikant øget hos de behandlede kvinder sammenlignet med de kvinder, der fik placebo (HR: 1,25 (KI: 1,07-1,46)) [22]. Kvinderne i HT havde flere abnorme mammografier, større tumorer og mere avanceret cancer end kvinderne, der fik placebo [1, 16]. I DOPS fandt man ikke øgede risici for cancer mammae (HR: 0,58 (KI: 0,27-1,27)) eller andre cancertyper. For øvrige cancertyper i WHI (bl.a. kolorektal cancer, endometriecancer, ovariecancer og cervikal cancer) var der ingen signifikante forskelle mellem resultaterne hos kvinderne, der fik HT, og kvinderne, der fik placebo [21, 28-30], men risikoen i post hoc-analyse for at dø af lungecancer var signifikant øget i CEE + MPA-studiet (HR: 1,71 (KI: 1,16-2,52)) [29], mens dette ikke var tilfældet i CEE alene-studiet [30]. GC konkluderede, at risiko for cancer mammae under HT er kompleks. Risikoen for cancer mammae er primært til stede ved tillæg af et gestagen til østrogen og er relateret til varigheden af behandlingen. Risikoen for cancer mammae er lav og svinder efter ophør med HT [12].

 

MENOPAUSE OG DØD

WHI-studiet viste en ikkesignifikant tendens til reduceret total mortalitet ved tidlig påbegyndelse af HT i forhold til påbegyndelse senere i livet (HR: 0,70 for 50-59-årige, 1,05 for 60-69-årige og 1,14 for 70-79-
årige) [15], men overordnet set fandt man ingen signifikante forskelle [17, 21]. I DOPS var der reduceret risiko for det kombinerede endepunkt død, myokardieinfarkt og hjertesvigt (HR: 0,48 (KI: 0,26-0,87)) [19] blandt kvinder, der havde brugt HT, sammenlignet med kvinder, der havde fået placebo.

 

SAMLET KONKLUSION

Konklusionen fra USPSTF er, at man ikke skal bruge HT til primær forebyggelse af kroniske tilstande, mens man i GC, DOPS og WHI-subanalyser peger på, at tidlig påbegyndelse af HT – inden 60-års-alderen og inden for ti år efter menopausen – kan have sin berettigelse med gunstig effekt på menopausale symptomer, reduceret risiko for hjertesygdom, forebyggelse af osteoporose og, hvis der anvendes østrogen alene, nedsat risiko for cancer mammae. Der er øget risiko for stroke. Påbegyndelse af HT er en individuel beslutning, og grundig vurdering af den enkelte kvindes risikoprofil er vigtig først [12].

 

Korrespondance: Pia Eiken, Kardiologisk, Nefrologisk, Endokrinologisk Afdeling H, Hillerød Hospital, Dyrehavevej 29, 3400 Hillerød. E-mail: piei@regionh.dk

Antaget: 13. august 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. december 2013

Interessekonflikter:

Reference: 
Ugeskr Læger 2013;175:V06130367
Blad nummer: 
Sidetal: 
528-532
Hormone replacement therapy as primary prevention?

Benefits and risks from hormone replacement therapy are discussed if prescribed before the age of 60 years or within ten years after menopause.

LITTERATUR

  1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women‘s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289:3243-53.

  2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.

  3. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women‘s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.

  4. Humphrey LL, Chan BK, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002;137:273-84.

  5. Rosano GM, Webb CM, Chierchia S et al. Natural progesterone, but not medroxyprogesterone acetate, enhances the beneficial effect of estrogen on exercise-induced myocardial ischemia in postmenopausal women. J Am Coll Cardiol 2000;36:2154-9.

  6. Sørensen MB, Collins P, Ong PJ et al. Long-term use of contraceptive depot medroxyprogesterone acetate in young women impairs arterial endothelial function assessed by cardiovascular magnetic resonance. Circulation 2002;106:1646-51.

  7. Mosekilde L, Hermann AP, Beck-Nielsen H et al. The Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS): project design and inclusion of 2000 normal perimenopausal women. Maturitas 1999;31:207-19.

  8. Lemay A. The relevance of the Women‘s Health Initiative results on combined hormone replacement therapy in clinical practice. J Obstet Gynaecol Can 2002;24:711-5.

  9. Harman SM, Brinton EA, Clarkson T et al. Is the WHI relevant to HRT started in the perimenopause? Endocrine 2004;24:195-202.

  10. Moyer VA, U.S. Preventive Services Task Force. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2013;158:47-54.

  11. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H et al. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD004143.

  12. de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric 2013;16:203-4.

  13. de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ et al. Global Consensus statement on menopausal hormone therapy. Maturitas 2013;74:391-2.

  14. Grady D, Rubin SM, Petitti DB et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-37.

  15. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465-77.

  16. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684-92.

  17. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305-14.

  18. Anderson GL, Chlebowski RT, Aragaki AK et al. Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy: extended follow-up of the Women‘s Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2012;13:476-86.

  19. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.

  20. Vestergaard P, Hermann AP, Stilgren L et al. Effects of 5 years of hormonal replacement therapy on menopausal symptoms and blood pressure – a randomised controlled study. Maturitas 2003;46:123-32.

  21. Heiss G, Wallace R, Anderson GL et al. Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA 2008;299:1036-45.

  22. Nelson HD, Walker M, Zakher B et al. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med 2012;157:104-13.

  23. Eiken P, Kolthoff N, Nielsen SP. Effect of 10 years‘ hormone replacement therapy on bone mineral content in postmenopausal women. Bone 1996;19(suppl 5):191S-193S.

  24. Lindsay R, Hart DM, Aitken JM et al. Long-term prevention of postmenopausal osteoporosis by oestrogen. Lancet 1976;1:1038-41.

  25. Mosekilde L, Beck-Nielsen H, Sørensen OH et al. Hormonal replacement therapy reduces forearm fracture incidence in recent postmenopausal women – results of the Danish Osteoporosis Prevention Study. Maturitas 2000;36:181-93.

  26. Henderson VW, Lobo RA. Hormone therapy and the risk of stroke: perspectives 10 years after the Women‘s Health Initiative trials. Climacteric 2012;15:229-34.

  27. Billeci AM, Paciaroni M, Caso V et al. Hormone replacement therapy and stroke. Curr Vasc Pharmacol 2008;6:112-23.

  28. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women‘s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1739-48.

  29. Chlebowski RT, Schwartz AG, Wakelee H et al. Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women (Women‘s Health Initiative trial): a post-hoc analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1243-51.

  30. Chlebowski RT, Anderson GL, Manson JE et al. Lung cancer among postmenopausal women treated with estrogen alone in the Women‘s Health Initiative randomized trial. J Natl Cancer Inst 2010;102:1413-21.

Right side

af Toke Seierøe Barfod | 05/12
3 kommentarer
af Larry Højgaard Kristiansen | 03/12
6 kommentarer
af Tomas Christensen Kjær | 02/12
5 kommentarer
af Hans Petter Hougen | 29/11
2 kommentarer
af Thorkil Poulsen | 29/11
1 Kommentar