Forebyggelse af hjerneskade hos tidligt fødte børn

Hjerneskade betyder bogstaveligt talt skade på hjernen – som struktur og anatomi. Hjerneskade hos tidligt fødte børn kan man se med ultralyd- eller MR-skanning. Et resultat af hjerneskade kan være nedsat funktion, f.eks. motorisk i form af spastisk lammelse og kognitivt i form af lav IQ og/eller andre neuropsykologiske udviklingsproblemer, som først viser sig undervejs i barnets udvikling.

Man kan kalde det for funktionelle senfølger. I engelsksproget litteratur bruges begrebet neurodevelopmentalimpairment for at markere, at det er betydningen for barnet, som tæller.

Fokal skade på den umodne hjerne påvirker sekundært udviklingen af andre områder i hjernen, hvilket derfor ikke kan kaldes en »skade«, selvom den kan ses på en skanning. Og suboptimale vilkår, som ikke medfører skade nu og her, påvirker også hjernens udvikling, f.eks. som et øget celletab og/eller en reduktion i cellernes forgreninger og i hjernens vækst.

Det er særligt relevant, når de tidligst fødte børn kun er 60% igennem den normale fosterudvikling ved fødslen, og hjernen endnu er glat, stort set uden myelin og kun har nået 10% af sin endelige størrelse.

HISTORIEN OM SKADE PÅ DEN UMODNE MENNESKEHJERNE

I 1861 skrev Little om betydningen af en vanskelig fødsel, iltmangel ved fødslen og præmaturitet for den kategori af deformiteter, som vi nu ville kalde spastisk lammelse [1]. Dette var med til at sætte dagsordenen for obstetrikken: både at sikre den gode fødsel og gennem svangreprofylakse at forsøge at reducere risikoen for tidlig fødsel. Det har selvfølgelig også senere sat dagsordenen for den styring af blodets iltning, som er en udfordring i neonatologien: balancen mellem for lidt ilt og død og hjerneskade samt for meget ilt og blindhed og lungeskade.

I 1977 skrev Lou et al om den umodne hjernes særlige mangel på autoregulering – evnen til at kompensere for højt eller lavt blodtryk [2]. De havde brugt radioaktivt xenon til at måle hjernens blodgennemstrømning i timerne efter fødslen. Ti år senere beskrev jeg selv og kolleger associationen mellem spastisk lammelse og lavt partialtryk af kuldioxid pga. overbehandling med respirator i timerne efter fødslen [3], hvor den umodne hjerne tilsyneladende har en særlig mangel på kompensatoriske mekanismer.

I 1977 skrev Gilleset al om en selektiv skade på hjernens hvide substans, cystisk periventrikulærleukomalaci (cPVL) hos kattekillinger efter et inflammatorisk respons på lipopolysakkarid [4], og i 1995 beskrev Murphy et al, at spastisk lammelse hos tidligt fødte børn var associeret til klinisk choreoamnionitis under fødslen [5]. Definitionen af cPVL som en specifik hjerneskade hos præmature børn førte til et molekylærbiologisk fokus, og i 1993 identificerede man den umodne oligodendrocyt (den myelinproducendegliacelle) som et særligt mål for det glutamat, som frigøres under reperfusion efter hypoksi/iskæmi [6]. I 2001 identificeredes synergi mellem hypoksiiskæmi og inflammation [7]. Det er nu klart, at der også findes en ikkecystisk form for skade på den umodne hvide substans i form af gliose og en diffus form pga. aksonolyse og reduceret myelinisering.

I 1978 skrev Papile et al om hjerneblødning hos præmature børn [8]. Med den ny CT-teknologi fandt de, at det kunne påvises hos 40% af børnene, og de fleste var asymptomatiske. De lavede den klassifikation, som stadig er mest brugt: intra-ventrikulærhæmoragi (IVH)-grad 1-4. Året efter kom de første rapporter med ultralydskanning af hjernen gennem fontanellen. Disse hjerneblødninger er knyttet til den germinative matrix, et væv, som har udspillet sin største rolle på det tidspunkt, hvor blødningerne forekommer. Risikoen stiger kraftigt, jo lavere gestationsalderen er. Det er fortsat uklart, hvorfor IVH helt overvejende sker i de første døgn efter fødslen, og patofysiologien er kompleks. F.eks. er der særlige forhold i blodkarrene, som ligger bag den primære blødning i den germinative matrix med evt. gennembrud til ventriklerne, mens venøs stase/trombose ligger bag den meget alvorligere infarcering og sekundære blødning ind i den periventrikulære hvide substans. Dertil kommer de mekanismer, som gør, at intraventrikulært blod fører til skade på hjernens væv og til obstruktion af cerebrospinalvæskens cirkulation og dermed hydrocefalus.

I 2009 samlede Volpe de forskellige mekanismer i en artikel med titlen: Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmentaldisturbances [9]. Her er pointen netop, at det samlede resultat på hjernen som struktur, makroskopisk og mikroskopisk, opstår i et komplekst samspil over tid, hvori der også indgår reperative mekanismer.

DIAGNOSTIK OG PROGNOSTIK

Det vigtigste redskab er ultralydskanning af hjernen foretaget i kuvøsen gennem den firkantede fontanelle, hvilket gentages flere gange i neonatalperioden (Tabel 1, Figur 1). To tredjedele af børnene med IVH-grad 3-4 får moderate eller svære funktionelle senfølger, og denne hjerneskade »forklarer« ca. en tredjedel af forekomsten af disse senfølger hos meget tidligt fødte børn [10]. cPVL forekommer typisk først 2-5 uger efter, at skaden er sket, ligesom atrofi også kræver tid til at udvikles. Multicystisk leukomalaci og svær atrofi medfører næsten altid funktionelle senfølger, men de er heldigvis sjældne.

MR-skanning foretages bedst på det tidspunkt, hvor barnet skulle have været født. Med MR-skanning kan man karakterisere ikkecystisk og diffus leukomalaci med avancerede, diffusionsbaserede metoder. Det betyder, at andelen af tidligt fødte børn med diagnosticeret hjerneskade bliver større, og at der derved bliver færre børn med funktionelle senfølger, der ikke kan forklares med hjerneskade diagnosticeret i neonatalperioden. Men den individuelle, prognostiske værdi er indtil videre så lille, at choosewisely-kampagnen nævner MR-skanning som noget, der ikke giver »addedvalue« for det enkelte barn og ikke bør være klinisk rutine. MR-skanning kan også foretages tidligere, men med større udfordringer i forhold til at sikre temperatur, respirationsstøtte og monitorering under transport og skanning.

FOREBYGGELSE

Neuroprotektiv obstetrik

Antenatalt givet kortikosteroid reducerer risikoen for respiratorisk distress-syndrom (RDS) og måske bare sekundært hertil også risikoen for IVH [11] (Tabel 2). Magnesiumsulfat givet antenatalt nedsætter også risikoen for IVH, men reducerer risikoen for cerebral parese mere, end hvad der kan tilskrives dette [12]. Selvom infektion/inflammation er hyppig ved præmature veer med eller uden vandafgang, er der ingen god evidens for, at systematisk brug af antibiotika antenatalt kan reducere risikoen for hjerneskade [13].

Forebyggelse af intraventrikulærhæmoragi og periventrikulærleukomalaci

Mange forsøg på specifik forebyggelse efter fødslen har kun båret lidt frugt. F.eks. viste et stort randomiseret kontrolleret studie af friskfrossent plasma ingen effekt mod IVH til trods for, at meget tidligt fødte børn ofte har høj international normaliseret ratio, og det var nærliggende at tro, at netop det kunne gøre en forskel [14]. En højere iltsaturation i arterieblodet er heller ikke bedre end en lavere [15]. Et stort randomiseret forsøg, hvor man tester fordelen ved et højere blodtryk, er undervejs [16], ligesom et forsøg, hvor man tester fordelen af at sikre en normal iltning af hjernevævet målt med nærinfrarød spektroskopi [17].

Når skaden er sket

»Skylning« af lateralventriklerne med kunstig cerebrospinalvæske og fibrinolyse umiddelbart efter, at IVH-grad 3 er konstateret, blev testet i et randomiseret forsøg for 15 år siden. IQ i den eksperimentelle gruppe var 23 point højere end i kontrolgruppen [18]. Da denne behandling er stærkt invasiv og teknisk krævende, er teknikken kun i langsom og forsigtig spredning.

Mesenkymale stamceller er under afprøvning ved mange kliniske problemstillinger. Nasal administration omgår blod-hjerne-barrieren, og stamcellerne kan migrere mod skadede områder i hjernen [19]. Transplantation af programmerede, specialiserede hjerneceller afprøves i dyremodeller.

Læger på en tysk neonatalafdeling er begyndt at give modermælk i næsen til børn med IVH-grad 4, tilsyneladende uden komplikationer [20]. Idéen er, at modermælk indeholder såvel stamceller som høje koncentrationer af neurotrope vækstfaktorer. Der foregår forsøg med at isolere, opformere og indgive mesenkymale stamceller fra barnets eget navlesnorsblod. Forhåbningen er at kunne styrke/strække naturens egne midler.

Ernæring og vækst

Fokus på ernæring af tidligt fødte børn motiveres primært af et ønske om at muliggøre en somatisk vækst, der nogenlunde svarer til den normale intrauterine vækst, men tidlig supplement med intravenøst givne aminosyrer har desuden det specifikke formål at begrænse de neuropsykologiske senfølger. Effekten af dette er endnu ikke påvist i randomiserede forsøg [21].

Insulinlignende vækstfaktor-1 er den primære vækstfaktor hos tidligt fødte børn, men koncentrationen i blodet er meget lavere, end den er i fostertilstanden. Substitution til normale føtale niveauer blev afprøvet for at reducere risikoen for retinopati [22]. Der var, uventet, en tendens til mindre IVH-grad 3-4 ved denne behandling, og den undersøges nu i et fase III-forsøg.

En uventet gevinst

Teofylliner, specielt caffein, har været brugt mod apnø hos tidligt fødte børn. I et stort randomiseret forsøg behandlede man med caffein, da man mente, at det kunne nedsætte krampetærsklen på længere sigt. Forsøget viste uventet, at risikoen for cerebral parese blev nedsat [23]. Den mest naturlige forklaring på dette er, at caffein nedsætter behovet for respiratorbehandling og dermed risikoen for bronkopulmonaldysplasi, som er en alvorlig lungesygdom hos præmature børn, med de risici for hjernen, som det medfører.

En iatrogen epidemi

Antenatalt givet kortikosteroid reducerer risikoen for RDS og måske derved IVH. Postnatalt givet kortikosteroid reducerer risikoen for bronkopulmonaldysplasi, men har uventet vist sig at øge risikoen for spastisk lammelse. Det blev først klart, efter at der var foretaget et stort antal randomiserede forsøg [24], og først efter at det var taget i almindelig brug. En af grundene til, at der gik så lang tid, før det blev opdaget, var, at der ikke ses en synlig hjerneskade.

Et principielt problem

Profylaktisk givet indometacin kan illustrere et principielt problem i fortolkningen af den tilgængelige evidens. Indometacin kom i almindelig klinisk brug, efter at flere randomiserede forsøg havde vist, at risikoen for IVH kunne nedsættes ved behandlingen [25]. Men da opfølgning hos børnene i 2-3-årsalderen ikke viste, at den havde givet en nedsat risiko for funktionelle senfølger, gik indometacin af brug igen.

For erythropoietin er situationen den samme – omend det ikke er kommet i almindelig klinisk brug. MR-skanning ved det forventede fødselstidspunkt viste nedsat risiko for kvantitative abnormiteter i både den hvide substans og hjernebarken [26], men opfølgning i toårsalderen viste ingen statistisk signifikant effekt [27].

På den ene side er det irrelevant at nedsætte risikoen for hjerneskade, hvis det ikke giver færre funktionelle senfølger, som jo er det, der i virkeligheden betyder noget for barnet. Men på den anden side er det desværre vanskeligere at opnå statistisk signifikante effekter på længere sigt. Dels er der altid et frafald før opfølgningen og dermed tab af statistisk styrke. Ikke al hjerneskade fører til senfølger, og det betyder også tab af statistisk styrke. Dels spiller barnets øvrige livsvilkår ind, især familiens socioøkonomiske forhold, og de konkurrerer med effekten af hjerneskade på den kognitive udvikling, hvorved hjerneskadens relative betydning reduceres.

Man kan derfor opfatte hindring af hjerneskade som et legitimt primært mål i kliniske forsøg, mens opfølgning i 2-3-årsalderen kan ses som en sikring mod uventede – kontraproduktive – funktionelle bivirkninger, som det f.eks. var tilfældet med postnatal behandling med kortikosteroid.

Tendenser over de seneste årtier

Hyppigheden af IVH halveredes før år 2000, uden at der var gjort en målrettet indsats, og uden at det var klart hvorfor. Retrospektivt er det nærliggende at tænke, at det var et samlet resultat af en mere proaktiv obstetrik, herunder ikke mindst mere systematisk brug af antenatalkortikosteorid, og at vi blev mere opmærksomme på behovet for at sikre blodforsyningen til hjernen, ligesom vi i årevis havde arbejdet med at sikre iltforsyningen. Der kom også større fokus på at beskytte barnet mod stress og unødvendige forstyrrelser. Man har nu ikke i randomiserede forsøg kunnet påvise, at denne skånsomhed faktisk beskytter mod hjerneskade eller senfølger [28].

Risikoen for cPVL er også faldet over tid [29]. Viden om betydningen af infektion og inflammation og risikoen for hyperventilation under respiratorbehandling har måske spillet en rolle for dette.

FREMTIDSSCENARIER

1) Hjerneskader bliver sjældnere pga. en mere præcis, »personaliseret« understøttelse af de vitale funktioner. 2) Hjerneskader bliver hyppigere, fordi børn med lavere gestationsalder overlever. 3) Hjerneskader bliver mindre pga. substitution af de neurotrofiske vækstfaktorer samt mikro- og makronæringsstoffer, som hjernens celler har brug for, og pga. transplantation af programmerede erstatningsceller for dem, der er gået tabt.

Korrespondance: Gorm Greisen E-mail: gorm.greisen@regionh.dk Antaget: 11. februar 2020 Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. marts 2020 Interessekonflikter: ingen. Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk