Forebyggelse og behandling af stråleterapiinduceret kvalme og opkastning

Stråleterapiinduceret kvalme og opkastning (RINV) forekommer hos ca. halvdelen af de patienter, der får strålebehandling [1]. Kvalme og opkastning er blandt de mest frygtede bivirkninger af kræftbehandling, og kvalme er mere dominerende end opkastning under såvel medicinsk kræftbehandling som strålebehandling [2, 3]. Symptomerne kan være så betydelige, at de kan føre til dehydrering, elektrolytforstyrrelser og fejlernæring og i yderste konsekvens medføre, at patienten ikke kan gennemføre strålebehandlingen som planlagt. Flere undersøgelser har vist, at læger undervurderer symptomernes hyppighed og sværhedsgrad, og kun få patienter får antiemetika under strålebehandling og da sjældent givet profylaktisk, men oftest kun ved behov [4, 5].

PATOFYSIOLOGI

Patofysiologien ved RINV er ikke endeligt afklaret, men lige som ved kemoterapiinduceret kvalme og opkastning er dopamin, serotonin og substans P de vigtigste neurotransmittere. Den bedst beskrevne mekanisme er frigivelsen af serotonin ved bestråling af tyndtarmen, hvorved serotonin signalerer til den centrale emetiske pathway via afferente vagusfibre eller direkte til kemoreceptortriggerzonen i hjernestammen. Ved at blokere serotoninreceptorerne farmakologisk kan den emetiske refleksbue afbrydes. For uddybning af patofysiologien og de involverede neurotransmittere/-receptorer og receptorantagonister henvises til [6].

RISIKOFAKTORER FOR STRÅLETERAPIINDUCERET KVALME OG OPKASTNING

Flere faktorer har betydning for, om en patient oplever RINV. Der er i dyremodeller påvist en klar sammenhæng mellem stråledosis og opkastning med nedsat latenstid til opkastning ved højere stråledoser. Det er umiddelbart forståeligt som følge af mekanismen, der er beskrevet under afsnittet om patofysiologi, at risikoen for RINV er særlig høj, når øvre abdomen er inkluderet i strålefeltet, og denne sammenhæng sammen med feltets størrelse (> 400 cm²) er de eneste strålebehandlingsrelaterede risikofaktorer, der har kunnet påvises i større kliniske studier [1, 5]. I de samme studier undersøgte man for patientrelaterede risikofaktorer, og her fandt man, at tidligere erfaring med kemoterapi eller konkomitant kemostrålebehandling øgede risikoen for RINV. De store feltstørrelser ses primært i forbindelse med palliativ strålebehandling, som ofte gives som en-, to- eller flerfeltsteknik, og hvor dosis pr. fraktion også er højere end ved kurativt intenderet strålebehandling. Moderne strålebehandlingsteknik ved
kurativt intenderet behandling, f.eks. intensitetsmoduleret strålebehandling og volumetric modulated arc therapy, giver mulighed for i vid udstrækning at skåne normalvævet rundt om tumoren. Man forsøger således at skåne tarmen mest muligt for høj stråledosis ved bestråling af en tumor i abdomen eller pelvis, hvilket i teorien burde nedsætte risikoen for RINV. Til gengæld bliver det på bekostning af et større lavdosisvolumen. Indtil videre er der dog meget sparsom viden om relevante tærskler for stråledosis og volumen, og hvilke risikoorganer, fraset tarmen, der er relevante at skåne. Ved bestråling af en tumor i hjernen og hoved-hals-
området vil der blive givet en vis stråledosis til kritisk normalvæv, som for udviklingen af RINV kunne være vestibulærapparatet og specifikke områder i hjernestammen. I et mindre, prospektivt studie med 49 patienter med kræft i næsesvælget fandt man en sammenhæng mellem kvalme og V40 (volumen der fik 40 Gy eller mere) på ≥ 80% af vestibulærapparatet, men ingen sammenhæng mellem opkastning og stråledosis samt -volumen [7].

EVIDENSBASERET VALG AF ANTIEMETIKA

I en række randomiserede studier har man undersøgt effekten af antiemetika under fraktioneret (1,0-3,0 Gy/fraktion) strålebehandling med evaluering efter behandling med op til 20 fraktioner. Serotoninreceptorantagonisterne ondansetron, tropisetron og granisetron er undersøgt enten over for en anden serotonin-
receptorantagonist [8], en dopaminreceptorantagonist (metoclopramid eller prochlorperazin) [9, 10] eller placebo [11-13]. I et enkelt studie er kombinationen af ondansetron og dexamethason undersøgt over for ondansetron og placebo [14], og dexamethason alene er undersøgt over for placebo i et andet studie [15].
Endelig er det påvist, at det er bedre at give antiemetika (serotoninreceptorantagonist) som profylakse
inden strålebehandling frem for blot at give det ved
behov, hvis der opstår RINV [16].

Metodologisk er studierne meget forskellige, og der mangler besvarelse af flere vigtige spørgsmål, herunder optimal varighed af behandling, dosering og tolerans af langvarig behandling med antiemetika. Der foreligger ingen randomiserede studier, hvor man har belyst effekten af neurokinin (NK)₁-receptorantagonisterne under strålebehandling. Sammenlagt gør disse svagheder, at anbefalingerne i RINV-antiemetikaguidelines generelt er på et lavt evidensniveau, herunder anbefalingerne af valg af stofgruppe, dosering og varighed. En oversigt over de randomiserede studier ses i Tabel 1.

I et forsøg på at højne evidensen for bedste valg af RINV-profylakse har en forskergruppe udarbejdet en metaanalyse på baggrund af de meget heterogene randomiserede studier, hvor man har inkluderet strålebehandlingsregimer med såvel enkeltfraktionsbehandling som fraktionerede regimer [17]. I metaanalysen fandt man, at serotoninreceptorantagonister er mere effektive i forebyggelsen af opkastning under strålebehandling end placebo eller en dopaminreceptorantagonist.
I forhold til forebyggelse af kvalme, fandtes der ingen signifikant forskel mellem serotonin- og dopaminreceptorantagonisterne.

Der foreligger ingen randomiserede antiemetikastudier vedrørende RINV ved bestråling af hjernen. Ved bestråling af hjernen, herunder specielt ved helhjernebestråling kan der i varierende grad forekomme intrakranielt ødem, hvilket medfører øget intrakranielt tryk og symptomer herpå bl.a. i form af kvalme og opkastning. Denne form for RINV adskiller sig patofysiologisk fra den tidligere beskrevne patofysiologi ved RINV, og profylakse/behandling adskiller sig på samme vis, idet der her foretrækkes kortikosteroid pga. den antiinflammatoriske effekt.

KVALME OG OPKASTNING VED KOMBINERET
STRÅLE- OG KEMOTERAPI

Som regel er det anvendte kemoterapeutikum i forbindelse med konkomitant stråle- og kemoterapi mere emetogent end strålebehandlingen, og patienten vil derfor få antiemetika i henhold til det emetogene niveau for kemoterapi. Ved visse former for konkomitant stråle- og kemoterapi synes begge modaliteter at bidrage til den samlede risiko for kvalme og opkastning, der således overstiger risikoen ved kemoterapi alene. F.eks. oplever patienter med strålefelt i hoved-hals-
området ikke i samme grad RINV som patienter, der får strålebehandling mod bækkenet, på trods af at de alle får samme slags kemoterapi [3]. Det kan der være flere årsager til, men et væsentlig bidrag menes at være bestråling af tarmen i bækkenet. Det er derfor nødvendigt med randomiserede undersøgelser af valg af antiemetika ved forskellige konkomitante regimer.

I en randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse inkluderede man patienter, der havde livmoderhalskræft og fik kemoterapi (cisplatin 40 mg/m² en gang ugentligt) og strålebehandling (dagligt i fem dage hver uge). Tillæg af NK₁-receptorantagonisten fosaprepitant øgede den antiemetiske effekt af steroid og serotoninreceptorantagonisten palonosetron mere end tillæg af placebo, når man vurderede hele det fem uger lange behandlingsforløb [18].

I et andet randomiseret dobbeltblindet forsøg med patienter i lignende behandlingsforløb, men for hoved-hals- eller spiserørskræft, blev fosaprepitant sammenlignet med olanzapin ved første behandling med cisplatin. Alle patienterne fik tillige steroid og serotoninre-
ceptorantagonist. De to behandlinger var ligeværdige i forhold til det primære endepunkt komplet respons
(ingen opkastning og intet behov for andre antiemetika 0-120 timer efter cisplatinbehandlingen), men der var signifikant bedre beskyttelse mod kvalme i dagene efter kemoterapi i gruppen, der fik olanzapin, end i gruppen, der fik fosaprepitant [19]. Olanzapin påvirker en lang række receptorer, hvilket måske kan forklare både den øgede effekt mod kvalme, og at der var signifikant mere døsighed/sedation i olanzapingruppen end i fosaprepitantgruppen.

ANTIEMETIKAGUIDELINES

På baggrund af den tilgængelige litteratur om RINV,
og hvor denne er mangelfuld i høj grad på baggrund af ekspertvurderinger, har anerkendte selskaber udviklet antiemetikaguidelines (Tabel 2). Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) og European Society for Medical Oncology (ESMO) har udviklet en fælles guideline [20, 21], ligesom American Society of Clinical Oncology har guidelines [22], der ligger meget tæt op ad MASCC/ESMO-guidelines. Endvidere udgives der årligt en klinisk praksis-guideline fra National Comprehensive Cancer Network [23]. Guidelines giver anbefalinger vedrørende valg af antiemetika, forslag til dosering og varighed af profylakse
(Tabel 2).

Guidelines giver ikke anbefalinger om valg af antiemetikapræparatgrupper ud fra risikoen for bivirkninger. Hvis der opstår uacceptable bivirkninger af et
præparat (f.eks. obstipation fra en serotoninreceptorantagonist), kan man forsøge skift til en anden præparatgruppe (f.eks. skift til en dopaminreceptorantagonist), ligesom præparaternes bivirkningsprofil skal tages med i overvejelserne ved forskellige strålefeltslokalisationer. F.eks. vil man undgå at give tarmmotilitetsfremmende præparater ved bestråling af bækkenregionen, hvor patienterne ofte får stråleterapiinduceret diarré.

KONKLUSION OG FREMTIDSPERSPEKTIVER

RINV er generelt undervurderet, og der er behov for større fokus på og øget viden om optimal antiemetikaprofylakse. Der er god hjælp at hente i de anerkendte guidelines, og implementering af disse på de kliniske onkologiske afdelinger vil bidrage til at højne standarden af den samlede understøttende behandling til gavn for patienterne i forløbet af strålebehandlingen.

Fraset ved kombination af stråle- og kemoterapi er NK₁-receptorantagonisterne ikke systematisk undersøgt som RINV-profylakse. Der mangler relevante undersøgelser til belysning af effekten af NK₁-receptorantagonister ved f.eks. bestråling af øvre abdomen, der er mere emetogent end bækkenbestråling. Endvidere efterlyses der udvikling af metoder til risikovurdering, således at antiemetikaprofylakse i fremtiden kan skræddersys til den enkelte patient, hvorved både under- og overbehandling undgås. Endelig bør det undersøges, om nye former for stråleterapi såsom protonbehandling og behandling med MR-accelerator nedsætter risikoen for RINV.

Korrespondance: Jørn Herrstedt. E-mail: jherr@regionsjaelland.dk

Antaget: 19. juni 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. august 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk