Forekomst af SARS-CoV-2 i sæd og påvirkning af de mandlige reproduktive organer ved COVID-19

COVID-19 er forårsaget af infektion med SARS-CoV-2. COVID-19 blev erklæret for en pandemi af World Health Organization (WHO) i marts 2020, og der er siden registreret 250 mio. COVID-19-tilfælde på verdensplan og over 450.000 smittetilfælde i Danmark [1].

SARS-CoV-2 overføres primært via dråbesmitte og invaderer overvejende værtsceller i lungerne via binding til angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2)-receptoren. ACE2 findes dog i mange andre typer væv, herunder testisvæv, hvilket har medført bekymring for mulig transmission af virus gennem sæd og påvirkning af det mandlige reproduktive system [2].

Formålet med denne artikel er at redegøre for den nuværende viden om forekomsten af SARS-CoV-2 i sæd samt potentielle påvirkninger af de mandlige reproduktive organer ved COVID-19.

BAGGRUND

SARS-CoV-2 og angiotensinkonverterende enzym 2

SARS-CoV-2 er et enkeltstrenget, positivt ladet RNA-virus, som tilhører gruppen af β-coronavirus. SARS-CoV-2 anvender ACE2 som receptor til at invadere humane celler ved at binde med et overfladeprotein (spikeprotein) til værtsceller, som udtrykker ACE2. For at mediere transport ind i værtscellen skal spikeproteinet »primes« af værtscellens proteaser. SARS-CoV-2 benytter transmembranserinprotease 2 (TMPRSS2), som spalter og modificerer spikeproteinet, hvilket muliggør permanent fusion af virus og værtscellen [2].

ACE2 findes primært i lungerne, men forekommer også i andre organer, herunder hjerte, nyre, lever og testikler, hvorfor celler i disse væv potentielt kan være et mål for SARS-CoV-2 [3].

Virale infektioner og de mandlige reproduktive organer

Der er flere enkeltstrengede RNA-virus, heriblandt zikavirus, parotitisvirus og hiv, som kan findes i ejakulater og overføres seksuelt [4, 5].

De nævnte virustyper og flere andre kan desuden inducere inflammation i testis, orkitis, som efterfølgende kan påvirke testisfunktionen [5]. SARS-CoV-1, der er over 75% identisk med SARS-CoV-2, og som forårsagede SARS-epidemien i 2003, har ligeledes været associeret med udviklingen af orkitis [5, 6].

Mekanismer for viral påvirkning af det mandlige reproduktive system

Virale infektioner kan have en skadelig effekt på de mandlige reproduktive organer ved direkte interaktion mellem virus og forskellige celletyper i testis. Denne direkte påvirkning kan bl.a. medføre reduktion i antal spermatozoer og nedsat spermatozomotilitet [5, 6]. Spermatozoerne er normalt beskyttet i et isoleret mikromiljø, men ved svær infektion med viræmi og cytokinmedieret inflammation kan der ses brud på den såkaldte blod-testis-barriere, hvilket kan medføre orkitis [7, 8]. Det sædcelleproducerende væv er følsomt for mange forskellige påvirkninger, herunder høje temperaturer. Feberepisoder ved virale infektioner kan derfor have en negativ betydning for spermatogenesen og ultimativt sædkvaliteten, som dog er reversibel [9].

Figur 1 viser de vigtigste mekanismer, hvorved der potentielt kan opstå en påvirkning af det mandlige reproduktive system ved COVID-19.

SARS-CoV-2 kan påvirke de mandlige reproduktive organer ved direkte ACE2-medieret, viral invasion i Leydigceller, Sertoliceller og spermatogonier. TMPRSS2 er dog ikke udtrykt i lige så høj grad i celler i testis som ACE2, og sandsynligheden for direkte transmission af SARS-CoV-2 ved ACE2-medieret transport til sædvæsken må vurderes som værende lav [10]. SARS-CoV-2 kan imidlertid indirekte påvirke spermatogenesen ved at inducere et inflammatorisk respons og ved varmepåvirkning under feberepisoder [5, 6, 10].

RESULTATER

Tabel 1 viser resultater af publicerede studier, hvor man har undersøgt forekomsten af SARS-CoV-2-RNA i sæd, samt studier, hvor man har undersøgt sædkvaliteten hos mænd med aktiv eller overstået COVID-19.

Forekomst af SARS-CoV-2 i sæd

Man har i 17 publicerede studier med i alt 457 deltagere undersøgt forekomsten af SARS-CoV-2 i sæd (Tabel 1). I tre af disse studier har man påvist SARS-CoV-2-RNA i sæden hos sammenlagt otte deltagere [11-13]. I pandemiens tidlige fase blev der i et studie fra Kina påvist SARS-CoV-2 i sæden hos seks ud af 38 deltagere [11]. Fire af de seks kinesiske mænd var akut syge, og to havde overstået infektionen. I to studier har man sidenhen påvist i alt to tilfælde af SARS-CoV-2 i sæd [12, 13], hhv. hos en mand med aktiv infektion og hos en mand, der havde været indlagt på intensivafdeling, men som ved tidspunktet for inklusion i studiet var kommet sig over sygdommen. I sidstnævnte studie undersøgte man desuden prostatavæske og urin hos deltagerne og fandt SARS-CoV-2-RNA i urinen hos to deltagere [12]. I de øvrige studier, hvor man undersøgte både asymptomatiske SARS-CoV-2-positive mænd, patienter, som havde været indlagt på intensivafdeling, og mænd med aktiv og overstået SARS-CoV-2-infektion, fandt man ingen tilfælde af smitte ej heller ved followup op til tre måneder efter overstået infektion [4, 14-25].

Påvirkning af sædkvalitet ved COVID-19

Der foreligger 11 studier, hvor man har undersøgt sædkvaliteten hos mænd med COVID-19. Resultaterne fra disse studier er vist i Tabel 1 og illustreret på Figur 2. I alle studier med undtagelse af et [16] fandt man, at sædkvaliteten hos mænd med aktiv eller overstået COVID-19 var nedsat i forhold til WHO’s referenceværdier eller sammenlignet med tidligere sædprøver. I studierne blev der i sædvæsken påvist et nedsat total antal spermatozoer [12, 15, 23, 26], nedsat koncentration [15, 17, 22-24, 26, 27] og motilitet [15, 17, 24, 26] samt påvirket morfologi [21, 24]. I to af studierne påviste man endvidere øget DNA-fragmentering i spermatozoerne hos patienter med COVID-19 [15, 17].

Li et al og Gacci et al fandt, at hhv. 39% og 26% af patienterne med COVID-19 havde oligo- eller azoospermi. Gacci et al viste desuden, at forekomsten af azoospermi var relateret til sværhedsgraden af COVID-19 [12, 27].

Maleki & Tartibian undersøgte både sædkvaliteten og det inflammatoriske respons i sædprøver hos patienter med indlæggelseskrævende COVID-19 [24]. Forfatterne konkluderede, at der var statistisk signifikant forhøjede niveauer af cytokiner samt apoptotiske og oxidative stressmarkører i sædvæsken hos patienter med COVID-19 sammenlignet med niveauer hos raske kontrolpersoner. Studiet inkluderede både patienter med moderate, svære og kritiske symptomer på COVID-19, og det inflammatoriske respons var relateret til sygdommens sværhedsgrad. Undersøgelsen viste også en statistisk signifikant bedring af sædkvaliteten hos patienter med COVID-19 fra udskrivelsesdagen til analyse af sæden på dag 60. Dette stemmer overens med rapporter fra Guo et al, der undersøgte sædkvaliteten hhv. ca. to og tre måneder efter udskrivelse og fandt, at sædkvaliteten var forbedret ved sidste måling [26].

Et nyligt publiceret studie af Erbay et al, hvor man inkluderede 69 mænd, som havde overstået SARS-CoV-2-infektion, og hvis sædkvalitet var undersøgt kort før COVID-19 samt tre måneder efter overstået infektion, viste en statistisk signifikant lavere sædkvalitet efter infektion med SARS-CoV-2 [28].

Påvirkning af mandlig kønshormonprofil og forekomst af orkitis ved COVID-19

I fire af de 19 studier præsenteret i Tabel 1 undersøgte man den mandlige kønshormonprofil hos patienter med COVID-19. Ma et al inkluderede 119 patienter med COVID-19 samt 273 raske kontrolpersoner [17]. Studiet viste, at patienter med COVID-19 havde højere niveau af luteiniserende hormon (LH) end kontrolpersoner, men der var ingen forskel i follikelstimulerende hormon- (FSH) og testosteron-niveauerne (T) mellem de to grupper. I tre senere studier med i alt 127 patienter med COVID-19 fandt man, at de mandlige kønshormonniveauer lå inden for det normale referenceområde [21, 22, 26].

I tre øvrige studier rapporteredes det, at deltagerne havde oplevet symptomer på orkitis med smerter i testes og abdomen i den periode, hvor COVID-19-diagnosen blev stillet [4, 15, 23]. Li et al undersøgte testisvæv hos seks patienter, der var døde med svær COVID-19, og fandt tegn på orkitis og nedsat spermatogenese ud fra tilstedeværelsen af T-lymfocytter, apoptotiske celler og interstitielt ødem samt aflejring af immunoglobulin G (IgG) i tubuli seminiferi [27].

Diskussion

Sammenfattende er der i de beskrevne studier påvist SARS-CoV-2-RNA i sædprøver fra otte deltagere ud af i alt 457 undersøgte mænd (Tabel 1). Mange af disse studier er begrænsede af at have et relativt lille antal deltagere samt mangelfuld metodebeskrivelse, da det for eksempel ikke fremgår, hvilke analysemetoder der er anvendt til diagnosticering og kvantificering af SARS-CoV-2-RNA [10, 29]. Beskrivelserne af sædopsamlingsprotokoller er ligeledes mangelfulde i hovedparten af studierne. Sædopsamling er ikke en steril procedure, og en positiv prøve kan derfor være forurenet med respiratoriske dråber eller andre kropsvæsker f.eks. via patientens hænder. Studiernes lave metodologiske kvalitet kan have medført en fejlagtig tolkning af resultaterne [29].

Gacci et al fandt SARS-CoV-2 i sæden hos en ud af 43 deltagere, og denne deltager havde tidligere været indlagt på en intensivafdeling [12]. Det kan overvejes, om de øvrige deltagere med SARS-CoV-2-positiv sædprøve ligeledes havde været kritisk syge. Denne information er væsentlig, idet svær sygdom og et virusinduceret inflammationsrespons potentielt kan påvirke integriteten af blod-testis-barrieren [10]. Desværre er der for syv af de otte deltagere, som fik påvist SARS-CoV-2-RNA i sæd, ikke opgivet informationer om sværhedsgraden af COVID-19 (Tabel 1). Størstedelen af de øvrige deltagere i studierne var kommet sig over sygdommen ved prøvetagning, og de fleste havde kun haft milde til moderate symptomer. Hos disse deltagere blev der ikke fundet SARS-CoV-2-RNA i sæden [27].

Resultaterne af sædanalyserne viste en hyppig forekomst af oligo- eller azoospermi (hhv. 39% og 26%) hos patienter med COVID-19 sammenlignet med hos raske kontrolpersoner. Til sammenligning er der ca. 15% i en dansk population af raske mænd, som har oligozoospermi [30]. Maleki & Tartibian og Guo et al fandt imidlertid en betydelig forbedring i sædkvaliteten over tid, hvilket indikerer, at sædkvaliteten kun er kortvarigt påvirket af infektion med SARS-CoV-2 [24, 26]. Kun i fire studier analyserede man mere end én sædprøve pr. deltager, og kun i ét studie havde man undersøgt sædkvaliteten, før deltagerne var blevet smittet med COVID-19 (Tabel 1).

For alle studier gjaldt det, at feber var beskrevet som et COVID-19-kernesymptom. Spermatogenesen strækker sig over ca. 80 dage, og feberepisoder kan således påvirke sædkvaliteten i op til tre måneder efter overstået infektion. Spermatogenesen kan desuden påvirkes af andre faktorer i forbindelse med COVID-19 heriblandt lægemidler og immunmodulerende terapi, som i nogle tilfælde anvendes til behandling af virusinfektioner samt muligvis af fysiologisk og psykisk stress under sygdomsforløbet [7, 26]. Derudover er det muligt, at COVID-19 kan inducere orkitis, der kan medføre nedsat funktion af testis [8].

De forskellige studier, som undersøgte påvirkningen af sædkvalitet ved COVID-19, er vanskelige at sammenligne pga. manglende standardisering af sædanalyser og individuelle forskelle i, hvilke parametre forfatterne havde valgt at undersøge. Derudover blev der i kun seks studier valgt at inkludere en kontrolgruppe, hvilket svækker styrken af resultaterne (Tabel 1).

Konklusion

Der er fortsat mange ubesvarede spørgsmål vedrørende påvirkningen af mænds reproduktive helbred ved COVID-19.

Der foreligger endnu kun få studier og med divergerende resultater, men umiddelbart må sandsynligheden for, at SARS-CoV-2 kan transmitteres gennem sædvæsken, vurderes som værende lav.

Der er begrænsede data om påvirkning af testisfunktionen ved COVID-19, men foreløbige resultater tyder på en reversibel påvirkning af sædkvaliteten, som formodes at være forårsaget af feberepisoder. Derudover er der en mulig sammenhæng mellem SARS-CoV-2 og udviklingen af orkitis.

For at belyse om COVID-19 kan påvirke mandlig fertilitet, er der behov for longitudinelle studier med længere observationstid.

Mænd og deres partnere må rådgives af sundhedsfagligt personale på baggrund af den nuværende viden.

Korrespondance Christine Bo Hansen. E-mail: christine.bo.hansen@regionh.dk.

Antaget 12. oktober 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 20. december 2021

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk