Forenkling af procedurer for klinisk lægemiddelforskning i EU på vej

Den 17. juli 2012 fremlagde Europa-Kommissionen et forslag til en ny forordning for kliniske forsøg med lægemidler på mennesker [1]. Forslaget indeholder uden tvivl en række gode tiltag, der fremover både vil lette ansøgningsproceduren og tilpasse kravene til det enkelte forsøgs risiko. Formålet er at give klinisk forskning og udvikling af nye lægemidler inden for EU et væsentligt skub fremad, som man kan læse i kommissionens pressemeddelelse. Men herudover lægges der ikke skjul på, at det også har været formålet at rette op på nogle af de uhensigtsmæssige konsekvenser, som det gældende direktiv Clinical Trials Directive fra 2001 har haft. Direktivet har uden tvivl bevirket mange forbedringer, men det beskyldes også for at have været en medvirkende årsag til det fald på ca. 25% (fra 5.000 til 3.800 forsøg), som er observeret i antallet af kliniske forsøg i EU i perioden 2007-2011 [2].

Der er stadig et stykke vej til den endelige vedtagelse af det nye forslag, idet godkendelsen først kan forventes i 2016. Det er i den forbindelse kedeligt, at klinisk forskning i flere år frem skal holdes fast i nogle regelsæt, som åbent er erkendt at være uhensigtsmæssige, og det har også været kritiseret, at det skal tage så lang tid at ændre en lovgivning inden for et område, der er i så hastig udvikling, som det er tilfældet med medicinsk forskning [3]. Men der er samtidig grund til at glæde sig over, at det nye forslag afspejler, at der reelt er lyttet til mange offentlige for

skeres behov og konkrete udfordringer. Dette gælder især for større forsøg, der skal udføres på tværs af landegrænser i EU, hvor forskellige nationale tolkninger af reglerne på nuværende tidspunkt må siges at være et alvorligt praktisk problem for forskere. Der er for alvor tænkt nyt, og kommissionen har på flere områder skåret igennem og ryddet op i procedurer, som ikke har fungeret efter hensigten. Helt konkret har kommissionen estimeret, at det nye forslag kan give besparelser på 800 mio. euro alene som følge af de reducerede administrative krav [2].

I det følgende vil vi gennemgå de væsentligste ændringsforslag.

NY ANSØGNINGSPROCEDURE

Der lægges op til, at Sundhedsstyrelsen og de videnskabsetiske komiteer fremover skal samarbejde meget mere om godkendelsesprocessen, således at forskerne kun skal sende én samlet ansøgning af sted til myndighederne, når der ønskes tilladelse til at udføre et klinisk lægemiddelforsøg. Man modtager herefter også én samlet, koordineret tilbagemelding. Det vil fortsat være op til hvert enkelt land at bestemme, hvordan godkendelsesopgaven i praksis skal varetages, men overordnet set vil det blive en væsentlig fordel for forskerne kun at have en enkelt part at skulle korrespondere med. Som forholdene er nu, ligger der et stort arbejde hos mange forskere i at skulle fremsende de samme oplysninger i forskellige former til to myndigheder, som sideløbende stiller krav til ændringer af det samme forsøg. OECD Global Science Forum har for nylig netop fremhævet den meget store administrative byrde, der er forbundet med godkendelse af kliniske lægemiddelforsøg, som en direkte hindring for akademisk forskning [4]. Herudover har den dobbelte arbejdsproces for godkendelse af kliniske lægemiddelforsøg tidligere været hårdt kritiseret [5]. Der er ingen tvivl om, at det vil blive væsentlig nemmere for forskere at igangsætte forsøg, hvis der omsider bliver gjort op med denne tidskrævende procedure.

En anden væsentlig forbedring vil være, at der for multinationale forsøg kun skal fremsendes én ansøgning i EU (som altså dækker ansøgningen til samtlige relevante sundhedsmyndigheder). Der vil herefter blive udvalgt ét rapporterende medlemsland, som udarbejder en vurdering af, hvorvidt forsøget bør godkendes, primært ud fra en risk-benefit-afvejning. I denne proces kan de øvrige medlemsstater komme med input, men når først afgørelsen er truffet, skal den som udgangspunkt accepteres, medmindre ganske særlige forhold gør sig gældende. Forslaget indeholder skrappe krav til tidsfrister, såvel for myndigheder som for forskerne, således at processen ikke trækker i langdrag. Forslaget går så langt som til at anføre, at intet svar fra myndighederne automatisk vil blive tolket som accept. Hvert enkelt medlemsland har herefter mulighed for at komme med en individuel vurdering – men nu kun begrundet i rekrutterings- og samtykkeprocedure, evt. honorering samt forsøgsstedets og -udøvernes egnethed.

Der har været udtrykt bekymring for, om de foreslåede tidsfrister ville være så korte, at der ikke blev tid til en reel videnskabelig diskussion af relevante problemstillinger mellem de involverede landes sundhedsmyndigheder. Erfaringerne fra den nuværende prøveordning, Voluntary Harmonisation Procedure, efter hvilken man som forsker kan søge flere EU-landes sundhedsstyrelser om tilladelse på én gang, har vist, at det er væsentligt at tage højde for dette, og forordningsforslaget er blevet kritiseret for ikke at have inddraget de allerede indhentede erfaringer på området [3].

STØRRE HARMONISERING

Kommissionens nye forslag har form af en forordning (regulation) og ikke et direktiv. Dette betyder i praksis, at teksten, når den er godkendt, vil være direkte gældende i samtlige medlemslande. Det gældende Clinical Trials Directive fra 2001 har haft den store ulempe, at det som et direktiv ikke var direkte gældende, men at de angivne krav skulle indføres i hvert enkelt lands nationale love. Denne øvelse foregik i perioden 2001-2004 og gav i praksis anledning til en del forskellige tolkninger af kravene [3] samt forskydninger på flere år for, hvornår reglerne trådte i kraft. Konsekvenserne har ført til større hovedbrud hos forskere, som har deltaget i internationale studier, hvor udenlandske initiativtagere har krævet, at det danske center udførte forsøget på en måde, som i praksis var i strid med gældende dansk lovgivning. Clinical Trials Directive medførte desuden, at de enkelte medlemslande måtte lovgive om forhold, der ikke nødvendigvis tidligere havde været lovgivet om, og da der samtidig var åbent for fortolkningsmuligheder, kom direktivet i nogle tilfælde – stik mod intentionen om at harmonisere – til at være den direkte årsag til indførelse af en disharmonisering mellem landene. Ved at give det nye forslag form af en forordning i stedet for et direktiv vil risikoen for forskellige nationale lovformuleringer være elimineret, og muligheden for en reel harmonisering mellem landenes krav vil være betydelig øget.

Der mangler dog stadig harmonisering af kravene mellem forskellige typer kliniske forsøg. Al forskning, som ikke specifikt har til formål at give ny viden om et lægemiddel – f.eks. forsøg med medicinsk udstyr, billeddiagnostik, operationsteknikker m.m. – vil fortsat være reguleret på anden vis, ofte med lempeligere krav. Også selv om der ikke nødvendigvis er tale om forsøg, som er mindre risikable at udføre. Det er derfor vigtigt fortsat at holde fast i, at det ikke giver mening med så forskellige krav inden for klinisk forskning, og at de foreslåede regler for lægemiddelforsøg burde gælde meget bredere. Dette burde blive det næste skridt, der tages fra Europa-Kommissionens side.

RISIKOBASEREDE KRAV

Ifølge det nye forslag skal man fremover tilpasse omfanget af monitorering efter, hvilken risiko der reelt er for patienternes sikkerhed og dataenes robusthed. Der lægges op til, at et forsøg kan blive klassificeret som et »klinisk lavinterventionsforsøg«, hvis det overholder visse krav (Tabel 1), og herefter er der åbnet for muligheden for en »reduceret monitorering«. Dette princip har bl.a. været efterspurgt i en rapport fra OECD Global Science Forum. I rapporten foreslås det imidlertid, at kliniske lægemiddelforsøg bør opdeles i tre risikokategorier i stedet for blot to. Arbejdsgruppen under OECD havde helt konkret gerne set, at der også blev skelnet mellem nye og allerede godkendte produkter, når et lægemiddel afprøves på en ny indikation [4]. ###121270902###

Princippet om at tilpasse monitoreringskrav til et forsøgs aktuelle risiko har allerede været praktiseret gennem flere år af de offentlige GCP-enheder i Dan

mark under den gældende lovgivning. Her har man systematisk opdelt forsøg i tre forskellige kategorier baseret på en række spørgsmål, som omhandlede forsøgets risiko, organisering og fremtidige betydning. Uagtet at den nu foreslåede niveauopdeling i kun to risikokategorier må betragtes som meget forenklet, må det overordnet set fremhæves som en fordel, at tankegangen om en risikobaseret tilgang til monitoreringskravene nu ser ud til at blive stadfæstet. Heldigvis vil forskerne fortsat selv have indflydelse på detailplanlægningen af monitoreringen. Forslaget nøjes med at lægge op til tre forsøgskarakteristika, der skal tages stilling til, når man fastlægger monitoreringen: 1) om der er tale om et »klinisk lavinterventionsforsøg« (Tabel 1), 2) forsøgets formål og metodologi og 3) graden af afvigelse fra vanlig klinisk praksis.

AKUT FORSKNING

Et væsentligt fremskridt er indførelsen af et særligt afsnit, hvor man forholder sig til forskning med lægemidler i akutte situationer. Noget der absolut manglede i Clinical Trials Directive, og som har forårsaget endog meget store problemer på bl.a. intensivafdelingerne og i sidste ende ført til indførelsen af det pseudoetiske begreb »en forsøgsværge« bestående af to lægelige kolleger, der skal samtykke på patientens vegne. Med det nye forslag ser det heldigvis ud til, at denne foranstaltning afskaffes igen, idet det foreslås tilladt i særlige, akutte situationer først at indhente samtykket, efter at patienten er inkluderet i forsøget. Der skal naturligvis være helt specifikke forhold,
der gør sig gældende, for at dette kan accepteres
(Tabel 2), og samtykke eller stedfortrædende samtykke skal indhentes ved førstkommende lejlighed. Denne mulighed for inklusion af patienter i akutte forsøg er allerede på nuværende tidspunkt gældende for ikkelægemiddelforsøg, og det synes at være umiddelbart fornuftigt at indføre samme regelsæt for lægemiddelforsøg.

ØVRIGE ÆNDRINGER

Ud over de nævnte større ændringer er der i forslaget til forordningen en række øvrige nyheder, der også kan blive interessante for danske forskere. F.eks. lægges der op til:

– Der behøver ikke kun at være én sponsor for et forsøg. »Medsponsorering«, som indebærer en deling af ansvarsområderne, vil kunne tillades.

– Flere ændringer af mere administrativ karakter vil kunne blive foretaget undervejs i forsøget, uden at der skal søges om tilladelse først.

– Det vil ikke længere være et krav, at der skal tegnes forsikringer for kliniske forsøg, hvis disse reelt ikke indebærer en forøget risiko for patienterne. Dette vil især blive en lettelse for danske forskere, der har ansvar for multinationale forsøg.

FREMADRETTET PROCES

Det fremsatte forslag, der blev offentliggjort i juli 2012, er blevet til efter en proces, som har strakt sig over flere år, og som har indeholdt to offentlige høringsrunder og flere møder i forskellige regi. Alle, der er beskæftiget med sundhedsforskning, har dermed haft mulighed for at give input til processen, og det er derfor positivt

– n

år vi nu har ventet så længe – at se, at man i forslaget tager de rejste problemstillinger seriøst. Implementeringen af en fælles multinational ansøgningsprocedure kræver, at der bliver etableret velfungerende løsninger for elektronisk sagsbehandling på tværs af landene. Dette er den væsentligste årsag til, at vi fortsat kommer til at vente flere år på en effektuering af forslagene [6], men herudover skal der afses tid til politiske diskussioner i både Europa-Parlamentet og Rådet for Den Europæiske Union. Der er således et stykke vej endnu, hvor meget kan ske. Nogle forslag kan blive taget af bordet, andre kan blive gjort endnu bedre. Det er derfor vigtigt ikke at læne sig alt for meget tilbage, men fortsat at følge processen. På nuværende tidspunkt er vores konklusion dog klar: Det fremlagte forslag udgør alt andet lige et tydeligt og tiltrængt skridt i den rigtige retning.

KORRESPONDANCE: Karin Friis Bach, Sektion for Samfundsfarmaci og Klinisk
Farmaci, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, Universitetsparken 2, 2100 København Ø. E-mail: karin@friisbach.dk

ANTAGET: 5. februar 2013

FØRST PÅ NETTET: 24. juni 2013

INTERESSEKONFLIKTER: