På intensivafdelingerne behandles kritisk syge patienter, og dødeligheden er derfor væsentlig højere end på andre afdelinger. Derfor er det absolut nødvendigt, at vi konstant forbedrer vore behandlingsmetoder og tilegner os ny viden.
Forskning i kritisk sygdom har haft vanskelige vilkår af mange forskellige grunde. Dette illustreres bedst af de seneste 20 års sepsisforskning, hvor innovative lægemidler er afprøvet i 24 randomiserede studier med inklusion af over 17.000 patienter [1]. I flertallet af disse studier fandt man, at den nye behandling ingen effekt havde på dødeligheden, mens man i enkelte studier endda påviste, at der var forøget mortalitet [1]. Blot et af de 24 studier viste forbedret overlevelse ved anvendelsen af det nye lægemiddel, nemlig studiet af aktiveret protein C til patienter med svær sepsis [2]. Selv om dette studie er blevet kritiseret, blev det på mange måder et vendepunkt for forskning i kritisk sygdom, da det genetablerede troen på, at der kan udvikles nye lægemidler til kritisk syge patienter. Samtidig er der blevet gennemført store lægeinitierede studier, hvor en ændret tilgang til etablerede behandlingsprincipper i intensiv terapi blev afprøvet [3, 4, 5, 6, 7]. Samlet har resultaterne muliggjort udformningen af kliniske retningslinjer for behandlingen af patienter med svær sepsis som led i Surviving Sepsis Campaign [8]. Kampagnen er et globalt, tværfagligt initiativ, som skal synliggøre sepsis og udforme kliniske retningslinjer og redskaber til implementering af disse med det overordnede mål at reducere dødeligheden af sepsis med 25%. Dette er et fremskridt for intensiv terapi og har givet håb om, at vi i tiltagende grad kan behandle vores patienter efter principperne om evidensbaseret medicin. Håbet understøttes af, at kliniske forskere inden for intensiv medicin nu i stigende grad går sammen i store forskningsnetværk, hvorved gennemførelse af store kliniske interventionsstudier bliver mulig.
Forskning i kritisk sygdom er forbundet med mange udfordringer, hvoraf en del deles af andre specialer, mens andre er specifikke problemer for intensiv terapi. Formålet med denne statusartikel er at diskutere disse udfordringer og pege på mulige løsninger.
Patofysiologiske udfordringer
Kritisk syge patienter har ofte et rapidt sygdomsforløb, der resulterer i multiorganpåvirkning. Komorbiditet og forudgående kirurgisk eller medicinsk behandling gør denne patientgruppe meget heterogen. Dette vanskeliggør kliniske studier af kritisk syge patienter og etableringen af eksperimentelle modeller af kritisk sygdom. Studierne af nye behandlinger af sepsis er et godt eksempel. I flertallet af de ovennævnte sepsisstudier var resultaterne fra prækliniske dyreforsøg lovende, mens de efterfølgende studier med mennesker faldt negativt ud. Det er således stadig uvist, hvilke modeller - om nogen - der er prædiktive for udfaldet af interventionsstudier ved kritisk sygdom. Modellerne er dog grundlaget for beskrivelsen af patofysiologien ved kritisk sygdom, hvilket vi også i Danmark har bidraget til [9, 10, 11]. Sammen med resultaterne fra observationsstudier og mindre interventionsstudier af patienter udgør de det eneste rationale for en del af behandlingerne på intensivafdelingerne. Der er dog flere eksempler på, at interventionsstudier med klinisk relevante effektmål kan gennemføres i selv komplekse kliniske situationer som f.eks. resuscitation af patienter med septisk shock [5]. Det må derfor være et fælles mål, at så mange behandlinger som muligt efterprøves i sådanne studier, hvilket vi i Danmark kan bidrage til gennem Scandinavian Critical Care Trial Group. Denne gruppe er stiftet med støtte fra Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine for at facilitere klinisk forskning i intensiv terapi i Norden. Det er dog ikke alle kliniske tilstande, som kan passes ind i store kliniske interventionsstudier. For disse må det accepteres, at velgennemførte, prospektive observationsstudier og interventionsstudier med patofysiologiske effektmål fortsat udgør den bedste evidens (Figur 1).
En ny mulighed kan blive »skræddersyet« patientbehandling vejledt af genotype og forskelle i det fænotypiske respons på kritisk sygdom. Forskning i disse molekylærbiologiske aspekter hos kritisk syge patienter forudsætter systematisk opsamling af DNA, RNA og proteiner i biobanker sammenkoblet med systematiske kliniske databaser. I Danmark har lovgivningen allerede faciliteret denne nye forskningsudvikling. Hvis de kliniske databaser sammenkobles med de veludbyggede danske registersystemer (Det CentralePersonregister, Dødsårsagsregisteret, Receptregisteret osv.) kan væsentlige spørgsmål om overlevelse og livskvalitet efter intensiv terapi besvares. Klinisk epidemiologisk forskning har således potentialet til at sætte dansk forskning i kritisk sygdom på verdenskortet, ligesom det er sket inden for andre fagområder.
Etiske udfordringer
Det er en etisk udfordring at inkludere bevidsthedspåvirkede patienter i videnskabelige projekter, en udfordring som også findes i andre specialer som neurologi, neurokirurgi og infektionsmedicin. Der har været megen debat om inklusion af akut inhabile patienter, efter at EU-direktivet om god klinisk praksis blev implementeret i Danmark. Initialt blev reglerne for samtykke indskrevet relativt ukritisk i dansk lov, således at det reelt ikke var muligt at gennemføre akutte interventionsstudier af bevidsthedspåvirkede patienter. Komitéloven er efterfølgende blevet ændret to gange, senest i april 2006. Nu kan studier af akut inhabile patienter gennemføres efter stedfortrædende samtykke fra en enhed bestående af to læger, der skal være uafhængige af forskningsprojektet. Hvordan dette kommer til at fungere i praksis vides endnu ikke, men det er oplagt, at samtykke i de allermest akutte situationer, som f.eks. ved hjertestop, kan blive vanskelig at opnå.
Det er dog fortsat et problem, at EU-direktivet stiller krav om, at den enkelte patient skal have direkte gavn af inklusion i forskningsprojektet, hvilket også blev skrevet ind i dansk lovgivning. Dette krav er i direkte modstrid med grundtanken i langt de fleste forskningsprojekter og skaber et dilemma. Hvis man kunne være sikker på, at den enkelte patient ville få gavn af afprøvningen, vil gennemførelsen af studiet være overflødig og måske endda uetisk.
Der eksisterer kun begrænset viden om kritisk syges og deres pårørendes holdning til at indgå i forskningsprojekter. Man har dog fundet, at selv dødeligt syge cancerpatienter er positivt indstillet over for lægemiddelforskning [12]. Der er således sandsynligt, at også intensivpatien ter er indstillet på, at den fremtidige behandling forbedres gennem forskning. Det må prioriteres højt at tilvejebringe detaljeret viden om dette helt centrale emne i forskning i kritisk sygdom.
Forskningspolitiske og økonomiske udfordringer
En del af de forskningspolitiske udfordringer, som vi står over for, deles af andre forskere. I særdeleshed er den øgede bureaukratisering af klinisk forskning et tiltagende problem. Derudover mangler intensiv terapi befolkningens og politikernes bevågenhed. Svær sepsis er den hyppigste dødsårsag på intensivafdelingerne, og sepsis udgør et sundhedsmæssigt problem på niveau med akut myokardieinfarkt og flere af de store cancersygdomme [13]. Men kendskabet til tilstanden er ringe i befolkningen og blandt politikere, hvorfor en national »sepsisplan« nok vil være utænkelig. Der forestår derfor en stor opgave i at oplyse og uddanne offentligheden og vores kollegaer i konsekvenser af kritisk sygdom og de nye muligheder i intensiv terapi.
Generelt er det vanskeligt at finansiere forskning i intensiv terapi. Der findes ingen relevante eller interesserede patientforeninger, og vores korte forskningstradition gør, at afdelingerne er underrepræsenterede i de bevilligende forskningsråd. Ud fra en samfundsmæssig vurdering kan forskning i kritisk sygdom utvivlsomt betale sig, da behandling og rehabilitering af disse patienter udgør en betydelig byrde. Som eksempel herpå blev Saline vs Albumin Fluid Evaluation (SAFE)-studiet [14], hvori det blev påvist, at saltvand er lige så godt som albumin til de fleste intensivpatienter, offentligt støttet med 3 mio. australske dollars. I de fem år, der gik fra ide til publicering af SAFE-studiet, blev der i Australien anvendt albumin for 100 mio. dollars, hvoraf en stor del altså kunne have været sparet. Det er vores håb at formidle, hvad forskning i kritisk sygdom kan betyde for forbedret behandlingskvalitet og økonomi, for herigennem at få sygehusejerne til at ændre tradition og anvende midler til klinisk forskning i kritisk sygdom.
Sammenfatning
Forskning i kritisk sygdom har muliggjort udformningen af kliniske retningslinjer og derved forbedret behandlingen af patientere. Den høje dødelighed skal reduceres yderligere, hvilket kan faciliteres af en øget forskningsindsats til gavn for kritisk syge, pårørende og samfund. For at løfte denne opgave må klinikere, forskere, embedsmænd og politikere på alle niveauer samarbejde mod dette mål.
Anders Perner, Intensiv Terapiklinik 4131, Abdominalcentret, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: ap@dadlnet.dk
Antaget: 1. december 2006
Interessekonflikter: Ingen angivet
