Fremtidig farmakologisk behandling af indre øre-lidelser

I cochlea omdannes akustisk energi til nerveimpulser som led i en kompliceret proces. Især de seneste 5-10 års dyreeksperimentel basalforskning har medført en øget viden om de mange molekylære processer, der styrer denne transduktion. Den viden vil få betydning for den fremtidige behandling af permanente høretab, hvad enten disse skyldes genetiske faktorer, udefrakommende toksiske påvirkninger, fx kraftig støjpåvirkning, og/eller behandling med farmaka, som vides at være ototoksiske, fx aminoglykosider eller cytostatika, eller en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer.

Der er lokaliseret flere end 70 gener med relation til permanent ikkesyndromisk høretab, og blandt disse er over 20 gener og deres mutationer kendt (Hereditary Hearing Loss Homepage. http://uia.ac.be/dnalab/hhh/, juli 2002). Udviklingen inden for det audiogenetiske område med lokalisering af genmutationer, identifikation af generne og en grundig beskrivelse af fænotypen hos de enkelte familier vil i fremtiden resultere i en øget viden om genernes specifikke funktion og åbne for muligheden for genterapi og dermed behandling af genetisk betingede høretab. En del genetisk betingede høretab er progredierende, og hvis man allerede ved fødslen kan fastslå et høretab og dets årsag, vil det give mulighed for behandling, hvorved et livslangt hørehandicap kan undgås.

Dyreeksperimentelt arbejdes der med genterapi, hvor forskellige vektorer har været undersøgt i forbindelse med forskellige applikationsmåder. Infusion via en cochleostomi med en miniosmotisk pumpe i det indre øre giver mulighed for en ensartet intracochlear perfusion og resulterer i mindre skader i den basale del af cochlea. Der er dog ikke fundet degeneration af Cortis organ, og hørelsen bevares intakt. En anden genapplikation sker ved infusion via det runde vindue som en injektion, men her kan en konstant perfusion af det indre øre ikke opnås. Metoden bevarer morfologi og hørelse intakt, men genvektoren, som kan være adenovirus, kan medføre skader. Den mest skånsomme applikationsmetode er gel-foam med genvektor anbragt på det intakte runde vindue, men det har vist sig, at associeret adenovirus, som er den mest skånsomme genvektor, ikke passerer det runde vindue. Undersøgelser har således vist, at gel-foam med genvektor på det runde vindue er en enkel, atraumatisk, effektiv, men vektorafhængig metode til genterapi. Som et uventet fund ved disse dyreeksperimentelle genterapeutiske undersøgelser fandt man, at genet også blev udtrykt i den modsatte cochlea som udtryk for en »spredning« af virus-vektor-genet, som giver anledning til overvejelser vedrørende »bivirkninger« og sikkerhed (1).

Hvorvidt embryonale pluripotente stamceller eller »ørespecifikke« multipotente stamceller appliceret ved gel-foam-teknik eller ved injektion kan føre til behandling af permanente høretab vides ikke, men den fremtidige forskning åbner for dette perspektiv.

Som anført kan høretab fremkaldes af støjpåvirkning og/eller ototoksiske farmaka, som medfører apoptosis (programmeret celledød), der er en form for aktiv celledød, som omfatter syntese af nye proteiner, en syntese som forløber afhængig af, hvilken noxe der er tale om, og således foregår ad forskellige metaboliske veje. Apoptose kan således ske via oxidativt stress, som fremkalder dannelse af stoffer (reactive oxygen species [ROS]) og frie radikaler, som per se er skadelige. Hårceller kan imidlertid beskytte sig mod oxidativt stress eller reducere den skadelige påvirkning via antioxidanter, som frigør stoffer som peroxiddismutase, katalaser og glutationperoxidase. Produktionen af ROS fører ultimativt til apoptose, og behandling med antioxidanten aspirin har hos mennesker ved et randomiseret, placebokontrolleret studie vist, at høretab, der er forårsaget af aminoglykosid, kan reduceres betydeligt.

En anden vej end oxidativt stress, hvor apoptose kan finde sted, er aktivering af caspaser (særlig caspase-3) via cytokrom-c, som findes i mitokondrier. Caspaser findes udbredt i inaktiv form i cellerne, og anticaspase-3 har vist sig at kunne blokere for cisplatinototoksicitet i de ydre hårceller. Dette gælder også for leupeptin, en calpainhæmmer, som også kan bedre hårcelleoverlevelsen efter aminoglykosidindgift, men ikke kan hindre indre hårcelletab, der er forårsaget af carboplatinindgift. Apoptose, der er fremkaldt af forskellige noxer, kan således hæmmes eller undgås via forskellige molekylære metaboliske mekanismer, hvilket i fremtiden vil give mulighed for beskyttelse mod og farmakologisk behandling af høretab og for så vidt også for behandling af forstyrrelser i vestibulærorganet.

Med indførelse af cochleaimplantation (CI) er det i dag muligt for døve at få hørelse. Der er stor variation i effekten af behandlingen, men tidlig elektrisk stimulation har vist en øget overlevelse for nervetråde og ganglieceller. Dette understreger vigtigheden af identifikation ved hørescreening af døve allerede i neonatalperioden, således at CI kan foretages allerede i 18-24-måneders-alderen. Neurotrofiner (NTF) har vist sig både at beskytte mod skadelige påvirkninger og desuden at have betydning for regeneration af hår- og nerveceller i den udviklede cochlea. Den neurotrope faktor glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) har vist sig at spille en rolle ved både beskyttelse og overlevelse af indre hårceller, og brain-derived neurotrophic factor (BDNF) har vist sig at kunne bedre overlevelsen af ganglieceller. Indgift af neurotrope vækstfaktorer i forbindelse med CI vil derfor i fremtiden kunne bedre effekten af behandlingen ved at inducere vækst af auditive nervetråde og etablering/genetablering af de perifere auditive processer.

For klinikeren er forskningen i de molekylære mekanismer i det indre øre af væsentlig betydning, idet den i fremtiden vil resultere i farmakologisk beskyttelse, regeneration og etablering/reetablering af de komplicerede funktioner, der foregår både i den normale og den afficerede cochlea og i de centrale hørebaner. Farmakologisk behandling af permanent høretab vil kunne betyde en revolution inden for feltet - den internationale forskning er godt på vej.

Antaget den 9. juli 2002.

H:S Bispebjerg Hospital, audiologisk afdeling.