Fulvestrant

Aromatasehæmmere og antiøstrogenet tamoxifen er integrerede dele af behandlingen af hormonelt påvirkelig brystkræft. Fulvestrant er et »rent« antiøstrogen, der i modsætning til tamoxifen nedregulerer østrogenreceptoren uden at have nogen agonistisk effekt. I to store randomiserede undersøgelser er den antineoplastiske effekt og bivirkningsprofilen af fulvestrant (250 mg givet intramuskulært (i.m.) hver 28. dag) blevet sammenlignet dels med aromatasehæmmeren anastrozol som andenlinjeendokrinbehandling af metastaserende brystkræft (n = 851) og dels med tamoxifen som førstelinjebehandling af metastaserende sygdom (n = 587). I ingen af studierne fandt man forskelle på stofferne, hverken hvad angår antineoplastisk aktivitet eller toksicitet. Fulvestrant er en ny behandlingsmulighed hos patienter med metastaserende hormonelt påvirkelig brystkræft. Fulvestrant er for nylig blevet registreret i EU på denne indikation.

Brystkræft adskiller sig fra de fleste andre kræftsygdomme ved ofte at være hormonelt påvirkelig. Dette forhold hænger sammen med forekomsten af intracellulære østrogenreceptorer i tumorcellerne i ca. 70% af tilfældene. Binding af østrogen til østrogenreceptorer i brystkræftceller medfører DNA-transkription og cellevækst. Østrogenreceptorpositivitet defineres til klinisk brug oftest empirisk som forekomst af en receptor i mere end 10% af tumorcellerne [1].

Endokrinbehandling af brystkræft blev introduceret allerede i 1896 [1], og nu anvendes der sædvanligvis det nonstereoidale antiøstrogen tamoxifen som adjuverende behandling efter operation for brystkræft og som andenlinjebehandling af metastaserende brystkræft samt aromataseinhibitorer (letrozol eller anastrozol) som førstevalg ved denne indikation. Andre endokrine behandlingsmetoder er ovariel suppression hos præmenopausale patienter, gestagen (f.eks. megestrolacetat) og aromataseinaktivatorer (f.eks. exemestan).

Tamoxifen bindes til østrogenreceptoren kompetitivt med østrogen. Bindingen udløser dels antiøstrogene (antagonistiske) dels østrogene (agonistiske) effekter. Uønskede østrogenlignende effekter af tamoxifen inkluderer en øget risiko for uterincancer (relativ risiko 2,4) og venøs trombose (relativ risiko 1,9) [2].

Fulvestrant

Fulvestrant er en stereoidal 7α-alkylsulfinyl-østradiolanalog, som fungerer som et »rent« antiøstrogen, der ved binding til østrogenreceptoren ikke udløser nogen agonistiske effekter, men derimod nedregulerer østrogenreceptoren [3]. Fulvestrant er et hvidt pulver med meget ringe vandig opløselighed. Det er ikke lykkedes at fremstille en peroral administrationsform, og stoffet vil blive markedsført i en langtidsvirkende form til i.m. injektion hver 28. dag [4]. Ved denne administrationsmåde ses en vis akkumulation af stoffet, idet plasmakoncentrationen er fundet at være 3,1 μg pr. l umiddelbart før anden injektion og 5,6 μg pr. l før sjette injektion [5]. Fulvestrant metaboliseres overvejende hepatisk lige som endogent østradiol. Der findes ingen kendte lægemiddelinteraktioner [4]. Fulvestrant er overvejende atoksisk. I kliniske undersøgelser er det fundet, at (fortrinsvis) milde hedeture forekommer hos mere end 10% af patienterne, mens (sædvanligvis let) kvalme, opkastning, diaré, anoreksi, udslæt og urinvejsinfektion ses hos 1-10% [4].

Kliniske forsøg

Den antineoplastiske aktivitet er foruden i et antal mindre fase II-studier undersøgt i to større randomiserede studier. Trials 0020 og 0021 var to randomiserede studier udført fortrinsvis i Europa (0020, n = 451) og i USA (0021, n = 400), i alt indgik der 851 patienter) [6]. Studierne var planlagt til at kunne analyseres samlet. Patienterne havde alle udbredt (lokalt fremskreden eller metastaserende) brystkræft, og alle var progredieret under eller efter tidligere endokrin behandling, sædvanligvis med tamoxifen. Patienter blev randomiseret til behandling med enten fulvestrant 250 mg i.m. hver 28. dag eller aromatasehæmmeren anastrozol 1 mg peroralt (p.o.) daglig. Den amerikanske del af undersøgelsen blev foretaget dobbeltblindt, dvs. at alle patienter fik i.m. injektioner, enten fulvestrant eller placebo, og p.o. behandling, enten anastrozole eller placebo. Den overvejende europæiske del af undersøgelsen var ikke blindet. Det primære endepunkt var tid til pro-gression (TTP), og det sekundære endepunkter var bl.a. responsrate, varighed af respons, overlevelsestid og tolerabilitet. I den samlede analyse fandtes efter median opfølgning i 15,1 måneder ingen statistisk signifikant forskel mellem de to regimener med hensyn til median TTP (5,5 måneder for fulvestrant og 4,1 måneder for anastrozol, p = 0,48) og responsrate (19,2% vs. 16,5%, p = 0,31). Den mediane overlevelsestid var endnu ikke nået på opgørelsestidspunktet. Derimod fandt man hos responderende patienter at den mediane varighed af respons var signifikant længere med fulvestrantbehandling end med anastrozolbehandling (16,7 måneder vs. 13,7 måneder, p< 0,01). Der fandtes ingen forskel i forekomsten af bivirkninger bortset fra, at ledsmerter optrådte hyppigere med anastrozolbehandling end med fulvestrantbehandling. Kun 2,8% og 1,9% af patienterne ophørte med behandlingen pga. bivirkninger [6]. Alvorlige bivirkninger forekom meget sjældent (< 3%) i begge behandlingsarme og var ikke relateret til specifikke organsystemer [4].

I et andet randomiseret studie [7] fik patienter, som ikke tidligere havde modtaget endokrin behandling for metastaserende brystkræft, enten tamoxifen 20 mg p.o. dagligt (n = 274) eller fulvestrant 250 mg i.m. hver 28. dag (n = 313). Undersøgelsen udførtes dobbeltblindet. Det primære endepunkt var median TTP, og det sekundære endepunkt var bl.a. responsrate, median varighed af respons, klinisk nyttevirkning (frak-tionen af patienter med enten respons eller med stabil sygdom i ≥24 uger). Efter en median opfølgningstid på 14,5 måneder fandt man ingen statistisk signifikant forskel mellem de to behandlinger mht. TTP (fulvestrant 6,8 måneder, tamoxifen 8,3 måneder, p = 0,088), responsrate (31,6 vs. 33,9%, p = 0,451). Derimod fandtes den kliniske nytteværdi at være højere med tamoxifenbehandling (62,0%) end med fulvestrantbehandling (54,3%) p = 0,026). Bivirkningsprofilen fandtes at være identisk, bortset fra at hedeture forekom lidt sjældnere med fulvestrantbehandling end med tamoxifenbehandling [7]. Hyppigheden af tromboemboliske komplikationer var lav med tre tilfælde blandt de fulvestrantbehandlede og et tilfælde blandt de tamoxifenbehandlede.

Diskussion

Metastaserende brystkræft anses i almindelighed for at være uhelbredelig. Endokrin og cytostatisk behandling kan inducere tumorskrumpning eller opbremsning af sygdomsudviklingen og muligvis levetidsforlængelse hos mange. Aromataseinhibitorer er vist at være mere effektive end tamoxifen ved behandling af patienter, som ikke har modtaget endokrinbehandling for udbredt brystkræft. Som forebyggende adjuverende behandling efter operation for brystkræft er tamoxifen vist at kunne reducere risikoen for recidiv og dermed dødeligheden. Resultaterne af studier med relativ kort opfølgningstid tyder på , at aromataseinhibitorer også i denne situa-tion formentlig er mere effektive end tamoxifen [8-10]. Fulvestrant er et »rent« antiøstrogen uden nogen agonistisk effekt. Det binder sig med højere affinitet til østrogenreceptoren end tamoxifen gør [3] og nedregulerer østrogenreceptoren i modsætning til tamoxifen [3]. Det var derfor ud fra teoretiske overvejelser forventet, at fulvestrant ville være anden endokrin behandling overlegen. Resultaterne af de kliniske studier, som er foretaget, har desværre ikke kunnet bekræfte denne formodning. Fulvestrant er ved behanding af udbredt brystkræft vist at være ligeværdigt med tamoxifen og aromatasehæmmere. Der er observationer, som tyder på, at der ikke er krydsresistens mellem fulvestrant og andre endokrine behandlingsformer. Fulvestrant kan derfor repræsentere en ny yderligere behandlingsmulighed til patienter med udbredt østrogenreceptorpositiv brystkræft. Der pågår studier, som skal afklare, hvad der er den mest optimale sekvens af endokrine behandlingsmetoder. Ligeledes undersøges effekten af fulvestrant ved behandling af præmenopausale kvinder samt som neoadjuverende behandling før operation for brystkræft.

Fulvestrant er i USA registreret til behandling af udbredt brystkræft, der er resistent for tamoxifen, og det er for nylig også blevet registreret på denne indikation i EU. Prisen vil blive ca. 3.200 kr. for 28 dages behandling.

Michael Andersson , Onkologisk Klinik 5073, Finsencentret, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: michael.andersson@dadlnet.dk

Antaget: 23. maj 2004

Interessekonflikter: Michael Andersson har modtaget honorar som konsulent og for undervisning af AstraZeneca.