Functional aspects of the Vps10p-domain receptors Sortilin and SorLA

Ph.d.-afhandlingen udgår fra MIND, Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet.

Sortilin og SorLA tilhører familien af humane Vps10p-domænereceptorer og er primært udtrykt i hjernevæv og centralnervesystem. Familien er karakteriseret ved et N-terminalt domæne, som har udtalt lighed med domæner i gærreceptoren Vps10p, der formidler transport af nysyntetiserede lysosomalenzymer fra trans -Golgi-netværket til vakuolerne.

Receptorerne har korte cytoplasmatiske haler, der indeholder en række sekvensmotiver, der genkendes og bindes af adaptorproteiner involveret i intracellulær transport. I denne afhandling præsenteres studier af den intracellulære transport af SorLA, og der identificeres sekvensmotiver med betydning for endocytose, retrograd transport af internaliserede ligander og sortering fra syntesevejen.

Receptorernes intracellulære trafik er en vigtig baggrund for forståelsen af deres funktion i relation til de ligander, der bindes og derved transporteres med. Sortilin og SorLA binder flere forskellige luminale ligander herunder neuronalvækstfaktorer. Desuden binder SorLA amyloid precursor protein (APP). Proteolytisk kløvning af APP giver forskellige produkter med ukendt funktion samt i nogle tilfælde peptidet Aβ, der aggregerer og udfældes som de amyloide plak, der kan ses i hjernen på patienter med Alzheimers demens (AD). Undersøgelser har påvist, at SorLA begrænser produktionen af Aβ ved at tilbageholde APP i subcellulære områder, hvor proteinet ikke kløves, og AD-patienter har reduceret ekspression af SorLA. Den intracellulære trafik af SorLA er derfor vigtig for forståelse og behandling af denne lidelse.