Functional interactions between the Vps10p domain receptor family and their co-receptors

Ph.d.-afhandlingen udgår fra MIND-centeret, Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet.

Sortilin tilhører en familie af neuronale receptorer benævnt Vps10p-domæne-receptorfamilien. Ud over sortilin består familien af SorCS1, -2, og -3 samt SorLA. Dysfunktion af sidstnævnte spiller en central rolle for udvikling af aldersbetinget Alzheimers sygdom.

Vi har inden for de senere år påvist, at sortilin ligeledes spiller en central rolle for nervecellers overlevelse, idet den regulerer funktionen af en klasse af neuronale vækstfaktorer benævnt neurotrofiner. Neurotrofinerne er essentielle for korrekt udvikling og vedligeholdelse af nervesystemet. Vækstfaktorerne secerneres i en proform benævnt proneurotrofiner som, i modsætning til deres mature form, overraskende nok inducerer nervecelledød, som det ses ved eksempelvis aldring og rygmarvslæsioner. Apoptosen medieres ved en samtidig binding af proneurotrofinen til sortilin og en receptor benævnt p75NTR.

I ph.d.-afhandlingen belyses de molekylære mekanismer, der betinger, at sortilin og p75NTR kan interagere og binde proneurotrofiner og signalere celledød. Vi har fundet, at interaktionen mellem de to receptorer og det apoptotiske signal beror på en direkte binding mellem receptorernes ekstracellulære og transmembrane domæner. Endvidere har vi påvist, at sortilins intracellulære domæne er påkrævet for selve dødssignaleringen.

Baseret på denne viden har vi etableret et cellulært assay til screening for stoffer, der kan inhibere interaktionen mellem sortilin og p75NTR og blokere neuronal apoptose. Det er visionen, at assay 'et vil kunne avendes til udvikling af nye medicinske præparater til forebyggelse af nervecelledød i forbindelse med rygmarvslæsioner og apopleksi.