Fysisk træning som præoperativ optimering hos patienter med cancer

Siden 2012 har fysisk træning som led i kommunal genoptræning efter kræftbehandling været et standardtilbud til alle patienter med kræft, idet fysisk træning har potentiale til at genopbygge patienternes fysiske formåen, mindske cancerrelateret fatigue og forbedre livskvaliteten. I tillæg til at genoptræne patienterne efter kræftbehandling undersøges fordelene ved at flytte den fysiske træning frem i patienternes behandlingsforløb, så fysisk den indgår som en integreret komponent i forberedelsen af patienterne til cancerkirurgi og som led i understøttende behandling.

Fysisk træning for patienter med kræft har vundet kraftigt frem over de seneste 20 år. På verdensplan har der til dato været udført knap 700 træningsinterventionsstudier med mere end 50.000 patienter med kræft [1], og langt den overvejende del har været gennemført med kvinder med brystkræft (66%). Kollektivt viser disse studier, at fysisk træning kan øge patienternes kardiovaskulære fitness, muskelstyrke og funktionsniveau samt mindske cancerrelateret fatigue, reducere symptomer på depression og forbedre psykisk og fysisk livskvalitet [1]. Mange af disse gavnlige effekter kan tilskrives generelle sundhedsfremmende virkninger af fysisk træning, hvilket afspejles i gældende internationale retningslinjer for patienter med kræft, hvor man langt overvejende følger de almene retningslinjer for fysisk aktivitet.

Nyere undersøgelser tyder imidlertid på, at akutte og længerevarende adaptationer til fysisk træning kan have direkte biologiske indvirkninger på – og interaktion med – en patients kræftsygdom og -behandling [2]. Både i Danmark og internationalt søsættes der i disse år store forskningsprogrammer, hvor man forsøger at integrere den omfattende eksisterende viden om træningsfysiologi, klinisk onkologi og tumorbiologi med det formål at etablere målrettede træningsinterventioner, der kan understøtte behandlingseffekten under devisen: »exercise as anti-cancer medicine«. Med dette perspektiv for øje står forskningsfeltet over for et muligt paradigmeskifte, idet fysisk træning ikke længere alene skal ses som et middel til genoprettelse af nedsat fysisk og psykosocial funktionsevne, men flyttes ind som en integreret og aktiv komponent i de kliniske kræftbehandlinger.

Effekten af fysisk træning omfatter multiple signalveje i en række organsystemer, og i denne artikel fokuseres der på udvalgte elementer, der er af særlig betydning for den præoperative indsats.

DET PRÆOPERATIVE FORLØB – ET UUDNYTTET VINDUE I KRÆFTBEHANDLINGEN

For de fleste kræftformer er kirurgi førstelinjebehandling, og radikal tumorresektion er den vigtigste kurative behandlingsmodalitet. Inden for de seneste to årtier er der sket betydelige fremskridt i kirurgiske teknikker, herunder udvikling af minimalt invasive operationsteknikker, der har nedsat sygeligheden og dødeligheden i forbindelse med kræftkirurgi. Ydermere har man med indførelsen af enhanced recovery after surgery-forløb tilstræbt at optimere patienternes perioperative forløb med særligt fokus på at reducere den postoperative indlæggelsestid og risikoen for komplikationer [3]. Præhabilitering kan vise sig at være et vigtigt addendum til denne tilgang [4]. Et nyligt publiceret Cochranereview med fem randomiserede, kontrollerede studier med patienter med lungekræft viste, at præoperativ træning var forbundet med en 67% reduktion i pulmonale komplikationer og fire dages kortere medianindlæggelsestid [5]. Interventionerne inkluderede alle aerob træning, typisk i form af gangtræning af moderat eller høj intensitet, men varierede kraftigt i omfang (fra en uge til fire ugers længde og fra to til fem træningssessioner pr. uge), og de indeholdt desuden en række øvrige komponenter i form af åndedrætstræning (fem studier), funktionel styrketræning (to studier) og balancetræning (et studie) [5]. I andre studier har man rapporteret om, at præoperativ fysisk træning muligvis er forbundet med en forbedret behandlingsrespons ved neoadjuverende stråleterapi, op til 50% reduktion i risiko for postoperative komplikationer efter gastrointestinal kirurgi hos højrisikopatienter og gunstige ændringer i cirkulerende angiogene faktorer og tumorgenekspression [6-8].

Denne tilgang er særlig relevant for patienter, der får neoadjuverende kemoterapi. Gennemsnitligt medfører neoadjuverende kemoterapi bedre overlevelsesprognose inden for en række kræftdiagnoser. Ved at udsætte operationstidspunktet er der dog hos enkelte patienter risiko for sygdomsprogression, hvis de ikke responderer på den neoadjuverende kemoterapi, mens fysisk forringelse og andre behandlingsrelaterede bivirkninger kan øge risikoen for alvorlige peri- eller postoperative komplikationer eller helt udelukke kirurgi pga. dårlig performancestatus. I sådanne situationer kan præoperativ fysisk træning spille en rolle ved at øge chancen for, at patienterne kan vedligeholde eller forbedre deres performancestatus frem mod tidspunktet for operation.

PRÆOPERATIV OPTIMERING GENNEM REGULERING AF TRÆNINGSPÅVIRKELIGE BIOLOGISKE EFFEKTER

Der er i stigende grad rationale for, at præoperativ optimering med fysisk træning potentielt kan reducere inoperabilitetsrisikoen, særligt hos svagere patienter [9]. Ydermere kan fysisk træning påvirke en række biologiske mekanismer, der er påvist netop i det perioperative forløb at være kritiske for recidivrisikoen på længere sigt [10]. Samlet taler nyere undersøgelser for, at præoperativ fysisk træning kan anvendes som intervention målrettet et forbedret behandlingsudfald (Figur 1) igennem en række velbeskrevne effekter, herunder regulering af immunsystemet, blodvolumen og vævsperfusion, tumorens cellulære sammensætning og det antiinflammatoriske respons.

TRÆNING UNDER NEOADJUVERENDE KEMOTERAPI

Blandt de mest almindelige bivirkninger af kemoterapi er marvsuppression, herunder neutropeni, leukopeni og trombopeni. Inden for de seneste år har et par større træningsinterventionsstudier med patienter med brystkræft vist, at superviseret fysisk træning kan øge toleransen for kemoterapi, muligvis ved at reducere forekomsten af kemoterapiinduceret neutropeni [11, 12]. Et bedre forløb under neoadjuverende kemoterapi vil også kunne stille patienten bedre ved det operative indgreb.

REGULERING AF BLODVOLUMEN OG ILTTILFØRSEL OG BETYDNING FOR UDKOMME EFTER OPERATION

Nedsat perfusion i operationsområdet kan være en medvirkende faktor til kirurgiske komplikationer såsom anastomoselækage og postoperative infektiøse komplikationer. En række studier har vist sammenhæng mellem kardiopulmonær fitness og risiko for postoperative komplikationer [13]. Den totale systemiske iltbærende kapacitet kan tænkes at spille en rolle i forbindelse med ilttilførslen under en kræftoperation samt til det helende væv i den postoperative periode. Blodvolumen udgøres af den samlede volumen af erytrocytter (eller red blood cell volume (RBCV)) og plasmavolumen og hænger tæt sammen med kardiopulmonær fitness [14], som falder 10-20% under neoadjuverende kemoterapi [15]. En simultan ændring i disse parametre vil ikke kunne registreres ved måling af hæmoglobinkoncentration eller hæmatokritværdi (Figur 2), men kan markant ændre patientens samlede iltbærende kapacitet. Det er velkendt, at stigning i blodvolumen ved både øget plasmavolumen og RBCV er en af de tidligste fysiologiske tilpasninger til fysisk træning allerede efter dage eller få uger [16]. Det er således muligt, at fysisk træning kan modvirke fald i blodvolumen og den totale iltbærende kapacitet forud for operation. Dette kan så potentielt medføre reduktion i både kirurgiske og medicinske komplikationer [8] og reducere risikoen for perioperative transfusioner. I et randomiseret studie på Rigshospitalet (NCT03490565) undersøges blandt andet spørgsmålet om RBCV og total blodvolumen hos patienter, der får neoadjuverende kemoterapi før kirurgi.

TUMORENS CELLULÆRE SAMMENSÆTNING

En tumor består ikke kun af tumorceller, men også af bl.a. blodkar, fibrøst stroma og infiltrerende immunceller. Patologiske undersøgelser har vist, at jo flere cytotoksiske immunceller, der findes i en tumor, jo bedre er patientens prognose med nedsat risiko for sygdomstilbagefald [17]. Endvidere har vi i et musestudie påvist, at fysisk træning kan hæmme tumorvæksten gennem en træningsafhængig mobilisering og intratumoral infiltration af cytotoksiske immunceller, herunder især NK-celler [18]. Opfølgende undersøgelser viser, at fysisk træning derudover medfører en generel påvirkning af mikromiljøet i tumoren, idet fysisk træning kan reducere intratumoral hypoksi [19], normalisere blodgennemstrømningen og øge immungeniciteten af tumoren. Disse molekylære tilpasninger kan være associerede med en mindre aggressiv tumorfænotype og nedsat risiko for sygdomstilbagefald.

DEN ANTIINFLAMMATORISKE EFFEKT AF FYSISK TRÆNING

Ud over de nævnte mekanismer kan det direkte biologiske stressrespons og den farmakologiske virkning af anæstesi under operationen fremme vækst og metastatisk spredning af kræft [10]. Disse virkninger omfatter aktivering af sympatisk stressrespons samt proinflammatoriske og angiogene signalveje. Disse mekanismer bliver endda forstærket, hvis patienterne får sårinfektion, anastomoselækage eller andre komplikationer som følge af operationen, hvilket kan føre til dårligere cancerspecifik overlevelse [20, 21]. Uafhængigt af tidligere præoperativ anticancerbehandling og påvirkning af knoglemarven, blodvolumenet og tumorens cellulære sammensætning er der et stort klinisk potentiale i at udforske den velkendte antiinflammatoriske og stressnedbringende virkning af fysisk træning set i forhold til en kræftoperation. Flere studier har vist, at fysisk træning stimulerer et akut immunrespons’ overgang fra den proinflammatoriske fase til den antiinflammatoriske fase bl.a. gennem muskelderiveret frigivelse af interleukin 6 [22]. Yderligere kan fysisk træning mindske kronisk inflammation ved at regulere aktiviteten af makrofager i inflammerede væv [23].

HVORDAN FOREGÅR TRÆNING, OG HVORDAN SÆTTES FORSKNINGSPROJEKTER OP?

Det er i flere studier påvist, at det er muligt at gennemføre træning hos nyligt diagnosticerede patienter med kræft, selv under symptomatisk sygdom, komorbiditet og intensiv behandling. I dansk regi kan nævnes undersøgelse af træning hos patienter i primær kemostråleterapi for hoved-hals-cancer [24] og træning under neoadjuverende kemoterapi for patienter med gastroøsofageal cancer [25] (Figur 3).

Spørgsmålet om, hvor og hvordan fysisk træning bør finde sted, er særdeles relevant. I førnævnte eksempel med træning under konkomitant kemostrålebehandling, hvor daglige fremmøder på hospitalet kræves, vil det være essentielt, at træningstilbud, og i øvrigt også tilbud om ernæring i forbindelse med træningen, finder sted på hospitalet [24]. Omvendt vil træning tæt på hjemmet være afgørende for deltagelsen, hvis patienten ikke har jævnlige fremmøder på hospitalet, således som det praktiseres i andre studier [25].

Forskning i effekten af fysisk træning er krævende, idet træningen skal kvantificeres, for at man kan beskrive »dosis« af den til interventionsgrupper, og fordi kontrolgrupper i sagens natur også vil træne i det omfang, forsøgsdeltagerne ønsker det. Undersøgelser af fysisk træning som led i behandling af kræftsygdomme er i hastig udvikling, men der er fortsat få velkontrollerede studier med cancerrelevante endepunkter.

Der pågår en livlig debat om, hvilke træningsformer der er bedst, og hvor hyppigt der skal trænes for at opnå gunstig effekt i forhold til præoperativ optimering og anticancereffekt. Endvidere er patienternes træningsmuligheder af mange årsager forskellige og omfatter både fysiologisk evne, motivation og viden samt praktiske muligheder for træning.

PERSPEKTIVERING

Perioden omkring en kræftoperation er afgørende for patienternes langtidsprognose, og meget tyder på, at fysisk træning ud over at forbedre patienternes fysiske formåen og livskvalitet også kan påvirke mekanismer, der er afgørende for behandlingstolerans og -respons. I Danmark indførtes der i 2012 et lovgivningssikret tilbud om rehabilitering indeholdende fysisk genoptræning som del af Kræftplan 3, hvorved fysisk træning af patienter efter en kræftdiagnose de facto blev en kommunal opgave. Dette sikrede danske patienter diagnosticeret med kræft universel og – fra internationale sider – misundelsesværdig adgang til fysisk genoptræning under og efter en kræftbehandling. Mange kommuner har investeret omfattende ressourcer i nye sundhedscentre med kompetent personale, der tilbyder holdtræning enten kun for patienter, som er diagnosticeret med kræft, eller sammen med andre patientgrupper. Samtidig har denne organisatoriske forankring flyttet nogle af ressourcerne til fysisk træning væk fra de behandlende afdelinger. Med den brede rehabiliteringsopgave for øje giver det god mening at tænke træning efter kræftbehandling ind i den borgernære genoptræning og sekundære/tertiære forebyggelsesindsats og integrere disse tilbud i eksisterende rammer for andre større sygdomsgrupper. Men hvis fysisk træning tillige skal anvendes som et led i behandlingsstrategien i kombination med eksisterende behandlingsregimer, er det nødvendigt, at der skabes en organisatorisk og faglig synergistisk forståelse for fysisk trænings potentielt gavnlige effekt på patienternes udkomme efter behandlingen.

Korrespondance: Julie Gehl. E-mail: kgeh@regionsjaelland.dk

Antaget: 20. august 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. oktober 2019

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteratur: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk