Galdesyrediarré

Galdesyrediarré er en socialt invaliderende sygdom, der manifesterer sig i form af vandtynde og hyppige afføringer, imperiøs afføringstrang samt fækal inkontinens som hovedsymptomer [1]. Trods gode diagnostiske muligheder i Danmark er sygdommen formentlig underdiagnosticeret. Der findes medicinske behandlingsmuligheder for galdesyrediarré. Det er derfor vigtigt, at både sundhedspersonale og befolkningen kender sygdommen, da det vil øge patienternes mulighed for korrekt diagnosticering og behandling.

PRÆVALENS

Irritable bowel syndrome (IBS) er den hyppigste mave-tarm-sygdom med en prævalens på 10-20% i befolkningen [2, 3]. En tredjedel af patienter med IBS har diarré som primært symptom, og en tredjedel af disse menes at have galdesyrediarré [4]. Dette giver en estimeret prævalens af galdesyrediarré på 1-2%. Det skønnes, at op mod 5% af henvendelserne i almen praksis omhandler kronisk diarré [5], og at det kun er 25% med diarrésymptomer, der opsøger læge [6]. Det giver et potentielt meget stort mørketal af udiagnosticerede patienter med galdesyrediarré.

PATOFYSIOLOGI

Galdesyrer syntetiseres og konjugeres i leveren som primære galdesyrer og udskilles med galden til tarmlumen, hvor de faciliterer assimilationen af lipider og absorptionen af fedtopløselige vitaminer. I tarmen dekonjugeres og dehydroxyleres galdesyrer bl.a. via bakterielle processer til sekundære galdesyrer. I tyndtarmen absorberes galdesyrer både passivt og aktivt og i stigende grad ned igennem tyndtarmen, hvor den terminale ileum har den største absorptionskapacitet. På denne måde transporteres galdesyrerne tilbage til leveren, hvor de på ny kan konjugeres til primære galdesyrer – det såkaldte enterohepatiske kredsløb af galdesyrer. Således vil det normalt kun være en lille mængde galdesyrer, der ender i colon (< 5%), hvorfra de ikke optages, men udskilles med fæces [7]. Galdesyresyntesen reguleres bl.a. via et negativt feedbackloop, hvor absorption af galdesyrer i tarmen stimulerer enterocytternes sekretion af fibroblast growth factor 19 (FGF19), som hæmmer leverens syntese af galdesyrer [8].

Patienter med galdesyrediarré har en høj koncentration af galdesyrer i colon, hvilket her irriterer slimhinden og øger dens permeabilitet. Den øgede mængde væske og galdesyrer i colon stimulerer peristaltikken og medfører diarré, som udgør hovedproblemerne ved galdesyrediarré [9].

Overordnet inddeles galdesyrediarré i primær og sekundær galdesyrediarré. Ved den primære galdesyrediarré findes der ikke en kendt tilgrundliggende sygdom [1, 4]. Ved den sekundære galdesyrediarré findes en tilgrundliggende og erkendt årsag til ændringerne i galdesyrekredsløbet, f.eks. sygdomme, der nedsætter den terminale ileums absorptionsevne af galdesyrer herunder cøliaki og inflammatoriske tarmsygdomme, tarmresektion (f.eks. højresidig hemikolektomi), kolecystektomi og stråleskader efter cancerterapi. I de tilfælde, hvor den underliggende årsag kan behandles, vil det være hovedfokus, og med effektiv behandling af den underliggende årsag vil man også se en positiv effekt på galdesyrediarréen.

Man har tidligere kaldt galdesyrediarré for galdesyremalabsorption, men siden 2009 har studier vist, at den øgede mængde galdesyrer i colon ikke nødvendigvis skyldes en reduceret absorptionskapacitet i tyndtarmen, men en overproduktion af galdesyrer [8]. Studierne tyder på, at primær galdesyrediarré skyldes en defekt i det enterohepatiske kredsløb af galdesyrer, hvilket resulterer i en hepatisk overproduktion af galdesyrer, som i sidste ende medfører en øget mængde galdesyrer i colon. Derudover er det sandsynligt, at tarmmikrobiomet, der som nævnt medvirker til omdannelsen af galdesyrer, spiller en rolle i udviklingen af galdesyrediarré. Studier har vist, at patienter med primær galdesyrediarré har en forstyrret sammensætning af tarmmikrobiomet sammenlignet med køns-, alders- og BMI-matchede raske kontrolpersoner [10, 11].

DIAGNOSTICERING

I Danmark diagnosticeres galdesyrediarré med en ⁷⁵Se-23-selena-25-homocholsyre-taurin (SeHCAT)-test. Ved denne test måles, hvor meget af en oralt indgivet og radioaktivt mærket galdesyre, der retineres i kroppen efter syv dage. På testens dag et tages et gammabillede af abdomen efter indtagelse af SeCHAT, og syv dage senere tages et nyt. Forskellen i radioaktivitet udregnes som en fraktion; jo lavere fraktion, jo mindre retention af SeHCAT (dvs. des større tab af galdesyrer). En fraktion på over 15% anses for at være normal, mens sygdommen inddeles i let, moderat og svær galdesyrediarré ved retention på hhv. 10-15%, 5-9% og < 5%. Testen har en høj specificitet og sensitivitet og lav radioaktiv stråling [12], hvilket gør den til guldstandarden inden for diagnostik af galdesyrediarré. Dog er SeHCAT-testen dyr og tidskrævende samt utilgængelig i flere lande. I 2021 fik galdesyrediarré en selvstændig diagnosekode i Danmark, SKS dk908b, som bør benyttes for korrekt kodning.

LIVSKVALITET

Symptomerne taget i betragtning er det ikke overraskende, at galdesyrediarré har en negativ indflydelse på patienternes livskvalitet [13]. Herudover er diarrésygdomme tabubelagt, og mange patienter opsøger ikke læge [6]. Desuden er det vores erfaring, at patienter ofte føler sig oversete i sundhedsvæsenet, hvor de måske får råd om kostomlægning, rådes til at tage f.eks. Psyllium-frøskaller eller får at vide, at de har IBS. Selvom de ikke finder behandlingseffekten af kostråd og lignende tilfredsstillende, er det ikke sikkert, at de opsøger læge igen. For nogle patienter brænder galdesyrediarré ud [14, 15], men for de fleste er det en livsvarig tilstand [16], hvilket gør diagnostik og behandling essentiel. Der er endnu sparsom viden om langtidskonsekvenserne af sygdommen, men et studie fra vores gruppe viser, at patienter, der lider af galdesyrediarré, er karakteriserede ved højere postprandiale koncentrationer af glukose, insulin og glukagon i blodet tydende på en slags prædiabetisk tilstand [10]. Patienterne har derfor potentielt øget risiko for udvikling af type 2-diabetes og kardiovaskulære sygdomme.

BEHANDLING

Der findes flere behandlingsstrategier mod galdesyrediarré, hvoraf behandling med galdesyresekvestranter er den hyppigste. Galdesyresekvestranter er polymere anionbindere, der ikke optages i tarmen, men binder galdesyrerne i et uopløseligt kompleks, så galdesyrerne ikke kan irritere colonslimhinden, hvorved symptomerne på galdesyrediarré mindskes [1]. De findes i pulverform (colestyramin), som er indiceret til galdesyrediarré, og i pilleform (colesevelam) som off label-behandling. Galdesyresekvestranterne er udviklet til behandling af hyperkolesterolæmi, og deres effekt og sikkerhed som behandling af galdesyrediarré er sparsomt undersøgt. I et nyt, dansk placebokontrolleret studie har man undersøgt effekten af 12 dages colesevelambehandling på antal daglige afføringer samt antallet af daglige, vandige afføringer (trin 6 og 7 på Bristol-skalaen) [17]. Studiet viser, at af patienter med SeHCAT-testverificeret moderat til svær galdesyrediarré fik 66% af de colesevelambehandlede patienter (n = 37) reduceret antallet af daglige afføringer til ≤ 3 og antallet af daglige, vandige afføringer til ≤ 1, mens det kun var tilfældet hos 13% af de placebobehandlede patienter (n = 38) [17]. Studiet viste desuden, at colesevelam var veltolereret. Selv om resultaterne skal bekræftes af større studier med længere behandlingstid, viser det en tydelig behandlingseffekt af colesevelam. Desuden behandles nogle patienter med peristaltikhæmmende loperamid, dog er effekt og sikkerhed af loperamid aldrig undersøgt blandt patienter med galdesyrediarré.

Vi har tidligere beskrevet to cases, hvor patienterne oplevede markant forbedring af deres galdesyrediarrésymptomer efter initiering af behandling med glukagonlignende peptid 1 (GLP-1)-receptoragonisten liraglutid mod hhv. overvægt og type 2-diabetes [18]. På den baggrund designede og udførte vi et randomiseret, dobbeltblindet, noninferioritetsstudie, hvor vi undersøgte effekten af liraglutid vs. galdesyresekvestranten colesevelam på det daglige antal afføringer i løbet af seks uger hos patienter med SeHCAT-testverificeret moderat til svær primær galdesyrediarré [19]. Det primære endepunkt var andelen af patienter, der oplevede en klinisk relevant reduktion i antallet af daglige afføringer (≥ 25%). Sekundære endepunkter inkluderede ændring i SeHCAT-testresultat, mængden af galdesyrer i fæces, biomarkører for galdesyresyntese og metabolisk sundhed. Studiet viste, at 77% af de liraglutidbehandlede patienter (n = 26) oplevede ≥ 25% reduktion i antallet af daglige afføringer, mens det gjaldt for signifikant færre colesevelambehandlede patienter (50%, n = 26) [19]. Ydermere øgede liraglutid absorptionen af galdesyrer fra tarmen og sænkede galdesyresyntesen. Som nævnt ovenfor er patienter, der lider af galdesyrediarré, i en dysmetabolisk, prædiabetisk tilstand [10]. Denne blev forbedret af liraglutidbehandling, men ikke af colesevelambehandling [19]. Liraglutids virkningsmekanisme, hvad angår galdesyrediarré, er ikke afklaret, men vores hypotese er, at GLP-1-receptoraktivering afstedkommer nedsat galdeblæremotilitet [20, 21], som sammen med mindsket galdesyresyntese (se nedenfor) resulterer i en mindre mængde galdesyrer i tarmen. Derudover reducerer liraglutid tyndtarmens motilitet, hvilket øger transittiden [22, 23]. Dette tillader absorption af en større mængde galdesyrer og en øgning i FGF19-udskillelsen fra tarmen, hvilket begge hæmmer galdesyresyntesen (Figur 1). Samlet set bliver overløbet af galdesyrer til colon formindsket, hvorved sygdommens symptomer mildnes.

På trods af den forholdsvis korte behandlingsvarighed og de relativt få patienter i vores studie findes der p.t. ikke behandlinger af primær galdesyrediarré med bedre evidens end liraglutid. Hvorvidt liraglutid har samme gavnlige effekter på sekundær galdesyrediarré, er endnu uvist. Liraglutid har i Danmark været anvendt til behandling af type 2-diabetes siden 2009 (i doseringen op til 1,8 mg/dag) og til behandling af svær overvægt siden 2015 (i doseringen op til 3,0 mg/dag). Hos patienter med disse lidelser har lægemidlet veletablerede, gavnlige effekter primært på blodsukkerniveau og vægt [24, 25]. De mest almindelige bivirkninger er milde til moderate gastrointestinale gener, som oftest forsvinder over tid [24]. Resultaterne fra vores studie samt sikkerheden af liraglutid hos patienter med galdesyrediarré bør bekræftes af større og længerevarende studier, men vi mener, at liraglutid allerede bør overvejes som en ny behandlingsmetode af galdesyrediarré. Det er vores klare indtryk, at resultaterne fra studiet har medført, at et stigende antal patienter med galdesyrediarré bliver behandlet med liraglutid. Det er i Danmark muligt at få godkendt enkelttilskud hos Lægemiddelstyrelsen til dette. Det er endnu ikke undersøgt, om effekten af den langtidsvirkende GLP-1-receptoragonist semaglutid har en lignende positiv effekt på galdesyrediarrésymptomerne. Men i en nyligt udgivet kasuistik har vi beskrevet manglende effekt af semaglutid hos en patient med galdesyrediarré, mens patienten oplevede remission af galdesyrediarré på liraglutidbehandling [26].

PERSPEKTIVERING

Galdesyrediarré er en hyppig, kronisk diarrésygdom, som kan adskilles fra andre diarrésygdomme ved korrekt diagnosticering, og som overvejende behandles med galdesyresekvestranter. Vores nylige kliniske forsøg, der dokumenterer bedre effekt af liraglutid end af galdesyresekvestranten colesevelam på galdesyrediarrésymptomer, åbner for endnu en behandlingsmulighed. Da studiet om liraglutids effekt på galdesyrediarré blev udgivet sidste år, fik det en del medieomtale [27]. Dette har bidraget til opmærksomhed på sygdommen i befolkningen og vil forhåbentlig motivere patienter, der lider af kronisk diarré, til at opsøge egen læge. I forlængelse heraf håber vi, at denne artikel vil bidrage til, at læger i Danmark får en større viden om galdesyrediarré til hjælp i daglig praksis.

Korrespondance Filip Krag Knop. E-mail: filip.krag.knop.01@regionh.dk

Antaget 16. marts 2023

Publiceret på ugeskriftet.dk 15. juni 2023

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2023;185:V01230058