Gastroenterologiske symptomer hos patienter med diabetes

Gastrointestinale (GI) symptomer er almindeligt forekommende i befolkningen, men ses hyppigere hos personer med type 1- og type 2-diabetes mellitus (DM) end hos raske [1]. Symptomerne er ofte underrapporterede og medfører nedsat livskvalitet [1, 2]. Symptomspektret er kvalme, opkastning, oppustethed, tidlig mæthedsfølelse, mavesmerter, diarré, forstoppelse og fækalinkontinens [1]. Formålet med denne artikel er at øge kendskabet til udredning og behandling af GI-symptomer hos patienter med diabetes.

PATOFYSIOLOGI

Akut hyperglykæmi hæmmer kontraktionerne i GI-kanalen og sænker tærsklen for kvalme [1, 3]. Kronisk hyperglykæmi medvirker til udvikling af neuropati, hvilket påvirker det autonome (inklusive det enteriske) nervesystem [4]. Diabetisk autonom neuropati er primært en »small-fiber«-neuropati, som rammer de tynde, umyelinerede C-fibre og letmyelinerede Aδ-fibre [5]. I tarmens enteriske nervesystem ses tab af Cajal-celler (pacemakerceller), motorneuroner og inhibitoriske neuroner, som samlet set medfører færre og ukoordinerede kontraktioner samt atrofi af den glatte muskulatur [6]. Neuropati i vagusnerven hæmmer den bidirektionelle signalering mellem centralnervesystemet og GI-kanalen. Endvidere er der påvist central hyposensitivitet for GI-stimuli [7]. Patienter med DM har en lavere pH-værdi i caecum end raske, hvilket formodentlig skyldes øget fermentering og ændret mikrobiota pga. langsom transittid [8]. Tarmens bakterier påvirker både mucosa og signaleringen til hjernen, og det er plausibelt, at ændringer i mikrobiota kan påvirke motilitet og tarmfunktion [9]. Aperistaltik og ukoordinerede kontraktioner i øsofagus ses hyppigt ved DM [10]. I ventriklen ses der ofte reduceret tømningshastighed (gastroparese) eller »funktionelt dumpingsyndrom« med hurtig ventrikeltømning og nedsat postprandial akkommodation [11]. I tyndtarmen og colon ses der ofte en kombination af hyper- og hypomotilitet, der samlet forlænger fødens passagehastighed og disponerer til bakteriel overvækst i tyndtarmen [8]. En dysfungerende analsfinkter og hyposensitivitet i anorectum øger forekomsten af fækalinkontinens [12]. Et patofysiologisk overblik er fremstillet i Figur 1.

KLINISK PRÆSENTATION

Den kliniske præsentation varierer meget [2]. Symptomer på gastroparese, såsom kvalme, opkastning og tidlig mæthed, rapporteres af 11-18% af alle patienter med DM, hvilket er omkring dobbelt så hyppigt som hos baggrundsbefolkningen [1, 13]. Halvdelen af patienterne med langvarig type 1-DM (> 10 år) har forlænget ventrikeltømningshastighed, selvom ikke alle har symptomer [14]. Diarré forekommer hos 20% ofte som følge af abnorm GI-transittid eller bakteriel overvækst i tyndtarmen. Da op imod 60% af patienterne med DM har symptomer på forstoppelse, forekommer overløbsdiarré også [15]. Fækalinkontinens er hyppigere hos patienter med DM end hos baggrundsbefolkningen [1]. Hos nogle er natlig inkontinens et stort socialt problem.

Sværhedsgraden af gastroparese og transitforstyrrelse gennem tarmen er meget varierende, hvilket kan gøre absorption af peroral medicin uforudsigelig. Dårlig glykæmisk kontrol forårsaget af uoverensstemmelse mellem insulinadministration og passage af føden til tyndtarmen kan medføre postprandial hypo- og hyperglykæmi. Ligeledes er abnorm postprandial blodtryksregulering beskrevet [15]. Nogle patienter er asymptomatiske trods udbredt dysmotilitet [8, 16], hvorfor uforklarede udsving i postprandiale blodsukkerkoncentrationer og blodtryk kan foranledige GI-udredning. Diabetisk gastroenteropati er generelt underdiagnosticeret.

BASAL UDREDNING

Symptomerne på diabetisk gastroenteropati ligner ofte symptomerne på funktionelle GI-tilstande, der normalt ikke kræver omfattende udredning. Der eksisterer ingen specifik in vivo-test, hvormed man kan afgøre, om GI-symptomer ved DM skyldes diabetisk gastroenteropati. Det er uklart, om standardtest til vurdering af kardiovaskulær autonom neuropati afspejler tilstedeværelsen af GI-neuropati. En beslutning om udredning afhænger primært af symptomernes sværhedsgrad, og udredning af asymptomatiske patienter er oftest ikke indiceret, uanset andre tegn på neuropati. Lang varighed af DM, tilstedeværelsen af senkomplikationer og debut af GI-symptomer adskillige år efter DM-debut taler for, at symptomerne skyldes DM. Tilstedeværelsen af andre mave- og tarmsygdomme kan forveksles med gastroenteropati, og cøliaki, eksokrin pancreasinsufficiens samt flere GI-cancere er overrepræsenterede hos patienter med DM [12]. Afhængigt af symptomatologien er det derfor ofte nødvendigt at foretage gastroskopi, koloskopi med biopsier samt billeddiagnostik i form af enten CT, MR- og/eller UL-skanning af abdomen. Den glykæmiske regulering indgår desuden i vurderingen. Vanlig diarréudredning med cøliakiprøver og laktasegentest samt måling af koncentrationen af thyroideastimulerende hormon, F-calprotectin og F-elastase bør ligeledes indgå. Hos patienter, der har kronisk diarré og ikke responderer på basal behandling, kan skanning med taurinkonjugeret ⁷⁵Se-homocholsyre for galdesyremalabsorption være indiceret.

Flere orale antidiabetika, f.eks. metformin og glukagonlignende peptid-1-receptoragonister har GI-bivirkninger [17, 18]. Antidepressiva og morfika, ofte ordineret mod neuropatiske smerter, har ligeledes GI-bivirkninger. Den initiale udredning bør derfor indeholde en medicingennemgang og hvis muligt seponering eller substitution.

SPECIALISTUDREDNING

De europæiske og amerikanske neurogastroenterologiske selskaber anbefaler generelt ventrikeltømningsundersøgelse hos patienter, hvor man har mistanke om gastroparese [19]. Hos patienter med øvre GI-symptomer eller store postprandiale udsving i blodsukkerkoncentrationen, vil vurdering af ventrikeltømningstiden derfor ofte foregå tidligt i forløbet. Guldstandarden er ventrikeltømningsscintigrafi med indtagelse af et radioaktivt mærket måltid og efterfølgende optagelse af sekventielle billeder med et gammakamera [20]. Andre metoder kan også anvendes, herunder paracetamolventrikeltømningstest eller ¹³C-udåndingstest [19]. Wireless motility capsule er en trådløs kapsel, der sluges, og ud fra ændringer i pH og temperatur bestemmes passagetiderne i ventriklen, tyndtarmen og colon [3, 8]. Fordelen ved denne metoder er, at man i én undersøgelse får bestemt ventrikeltømningshastigheden, tyndtarmspassagetiden og colontransittiden. Hos hovedparten af patienterne med DM og GI-symptomer vil man kunne påvise en abnorm passagetid gennem et eller flere tarmsegmenter, hvilket har betydning for den videre behandling af den enkelte patient [8, 16]. Bakteriel overvækst i tyndtarmen kan påvises ved dyrkning af duodenalt aspirat eller med hydrogen- og metanudåndingstest. De nævnte undersøgelsesmetoder skal dog alle tolkes med varsomhed, da sammenhængene mellem symptomerne og de objektive fund ikke er entydige [20].

Patienterne har ofte uspecifikke symptomer i form af kvalme, smerter og ubehag eller vekslende forstoppelse og diarré. For at få overblik over den underliggende mekanisme vil det ofte være relevant at bestemme transittider gennem colon. Som alternativ til undersøgelsen med wireless motility capsule kan det gøres simpelt og billigt, ved at patienten på en eller flere dage indtager en kapsel, der indeholder røntgentætte plastikmarkører, der efterfølgende tælles på en røntgenoversigt af abdomen [21].Anorektal manometri kan være relevant hos patienter med analinkontinens. I Figur 2 præsenteres et muligt udredningsprogram.

BEHANDLING

Behandling af diabetisk gastroenteropati er udfordrende. Behandling af andre senfølger, såsom nefropati, retinopati, angiopati og smertefuld perifer neuropati, interfererer ofte med behandlingen af gastroenteropatien. Mave-tarm-symptomer ved DM fluktuerer, hvor perioder uden opkastninger kan afløses af perioder med multiple daglige opkastninger, og perioder med svær forstoppelse kan afløses af diarré eller natlig fækalinkontinens. Tidlig forventningsafstemning er vigtig, da kun meget få patienter vil blive helt symptomfrie.

Glykæmisk kontrol

Hos akut syge patienter, der indlægges med opkastninger, dehydrering og et dysreguleret blodsukkerniveau, vil den initiale behandling bestå i glykæmisk kontrol, korrektion af væske- og elektrolytforstyrrelser samt prokinetika. I den kroniske fase vil fokus ofte være på bedre glykæmisk kontrol og minimering af glukosevariabiliteten eventuelt ved hjælp af en insulinpumpe med tilhørende kontinuerlig glukosemonitoreringssensor. Evidensen for, at dette bedrer GI-symptomerne, er dog fortsat sparsom [3, 22].

Diætintervention

Patienter med diabetisk gastroenteropati har øget risiko for malnutrition, elektrolytforstyrrelser og dehydrering [23]. Små, hyppige, bløde eller flydende måltider med reduceret fedt- og fiberindhold anbefales, da ventrikeltømningen ofte påvirkes tidligere for fast føde end for flydende kost [3, 13]. Patienterne skal således spise anderledes, end de er vant til. Dette kræver ofte støtte af en diætist.

Medicinsk behandling af øvre gastrointestinale symptomer

Prokinetika nedsætter ventrikeltømningstiden og har antiemetisk effekt. Medikamenterne administreres optimalt 30 min før måltider og ved sengetid. Behandlingseffekten vurderes ud fra symptomlindring frem for kontrol af ventrikeltømning [13].

Dopamin-2-receptorantagonisten metoclopramid er førstevalg. Den antidopaminerge virkning medfører ekstrapyramidale bivirkninger hos 0,2%, og hos nogle af disse irreversibel tardiv dyskinesi, hvorfor behandling i mere end 12 uger frarådes [24]. Yderligere 30% får andre centrale bivirkninger, såsom træthed og depression [25]. Domperidon er ligeledes en dopamin-2-receptorantagonist med både prokinetisk og antiemetisk effekt. Præparatet medfører i sjældne tilfælde kardielle arytmier relateret til QT-forlængelse [26]. Makrolidantibiotikaet erythromycin er en motilinreceptoragonist med effekt på ventrikeltømningen. Den kan administreres i flydende form, hvortil der kan søges specielt tilskud, og dosis er oftest den halve af, hvad der gives som antibiotika. Behandlingspauser kan være nødvendige, da længerevarende brug kan medføre takyfylaksi. Prucaloprid er en serotoninagonist, der er indregistreret til brug ved kronisk obstipation. Præparatet øger tillige ventrikeltømningen, hvorfor det af nogle forsøges ved kvalme og opkastninger samt ved kombineret forstoppelse og gastroparese [25]. Ghrelinrecepteragonister såsom relamorelin og ulimorelin er under udvikling mod gastroparese, men resultaterne er ikke entydige [22]. Ved funktionel dumping tilrådes mange, små og let passable måltider. I Tabel 1 ses den medicinske behandling inddelt efter symptomer.

Behandling af forstoppelse

De generelle danske guidelines for behandling af forstoppelse følges. Ved manglende effekt af standardlaksantia kan prucaloprid ofte vælges pga. dets prokinetiske virkning [25]. Ved mavesmerter pga. formodet visceral neuropati kan tricykliske antidepressiva eller gabapentin forsøges, om end den kliniske effekt ofte er ringe.

Behandling af diarré

Bakteriel overvækst og deraf følgende diarré behandles med antibiotika. Der ses eradikation hos ca. 84% og symptomlindring hos 33-92% efter behandling med f.eks. rifaximin [27]. Den underliggende dysmotilitet fører ofte til recidiv. Loperamid reducerer peristaltikken via tarmens μ-opioidreceptor og er hos nogle effektiv til behandling af diarré og inkontinens for afføring [12]. Den stoppende virkning af opioidbaserede præparater kan i nogle tilfælde anvendes, men der er risiko for maskering af hypoglykæmiske episoder og opioidrelateret mave-tarm-dysfunktion [28].

NEUROMODULATION

Gastrisk elektrisk stimulation kan anvendes ved behandlingsrefraktær svær gastroparese. To elektroder implanteres laparoskopisk i ventriklen og forbindes til en subkutant placeret pulsstimulator. Varigheden af den symptomreducerende virkning er op til ti år, og operationskomplikationer er relativt sjældne [29]. I et dansk materiale halveredes tiden med kvalme hos 50%, og antallet af indlæggelsesdage reduceredes markant [30].

KORRESPONDANCE: Ditte Smed Kornum. E-mail: Dittiver@rm.dk
ANTAGET: 20. oktober 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 30. november 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk