Content area

|
|

Gastroenterologiske symptomer hos patienter med diabetes

Forfatter(e)

Ditte Smed Kornum1, Mette Winther Klinge2, Janne Fassov1, Christina Brock3, Niels Christian Bjerregård4, Sten Lund5, 6, Asbjørn Mohr Drewes3 & Klaus Krogh1

1) Lever-, Mave- og Tarmsygdomme, Aarhus Universitetshospital, 2) Diagnostisk Center, Regionshospitalet Silkeborg, 3) Mech-Sense, Gastroenterologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital, 4) Mave- og Tarmkirurgi, Aarhus Universitetshospital, 5) Diabetes og Hormonsygdomme, Aarhus Universitetshospital, 6) Steno Diabetes Center Aarhus

Ugeskr Læger 2020;182:V06200462

Gastrointestinale (GI) symptomer er almindeligt forekommende i befolkningen, men ses hyppigere hos personer med type 1- og type 2-diabetes mellitus (DM) end hos raske [1]. Symptomerne er ofte underrapporterede og medfører nedsat livskvalitet [1, 2]. Symptomspektret er kvalme, opkastning, oppustethed, tidlig mæthedsfølelse, mavesmerter, diarré, forstoppelse og fækalinkontinens [1]. Formålet med denne artikel er at øge kendskabet til udredning og behandling af GI-symptomer hos patienter med diabetes.

Hovedbudskaber

  • Patienter med diabetes har hyppigere gastrointestinale symptomer end baggrundsbefolkningen.

  • Den gastrointestinale dysfunktion kan være udbredt, og panenterisk gastroenterologisk udredning er ofte relevant.

  • Behandlingen omfatter glykæmisk kontrol, diætvejledning, prokinetika, laksantia eller stoppende medicin og gastrisk elektrisk stimulation.

PATOFYSIOLOGI

Akut hyperglykæmi hæmmer kontraktionerne i GI-kanalen og sænker tærsklen for kvalme [1, 3]. Kronisk hyperglykæmi medvirker til udvikling af neuropati, hvilket påvirker det autonome (inklusive det enteriske) nervesystem [4]. Diabetisk autonom neuropati er primært en »small-fiber«-neuropati, som rammer de tynde, umyelinerede C-fibre og letmyelinerede Aδ-fibre [5]. I tarmens enteriske nervesystem ses tab af Cajal-celler (pacemakerceller), motorneuroner og inhibitoriske neuroner, som samlet set medfører færre og ukoordinerede kontraktioner samt atrofi af den glatte muskulatur [6]. Neuropati i vagusnerven hæmmer den bidirektionelle signalering mellem centralnervesystemet og GI-kanalen. Endvidere er der påvist central hyposensitivitet for GI-stimuli [7]. Patienter med DM har en lavere pH-værdi i caecum end raske, hvilket formodentlig skyldes øget fermentering og ændret mikrobiota pga. langsom transittid [8]. Tarmens bakterier påvirker både mucosa og signaleringen til hjernen, og det er plausibelt, at ændringer i mikrobiota kan påvirke motilitet og tarmfunktion [9]. Aperistaltik og ukoordinerede kontraktioner i øsofagus ses hyppigt ved DM [10]. I ventriklen ses der ofte reduceret tømningshastighed (gastroparese) eller »funktionelt dumpingsyndrom« med hurtig ventrikeltømning og nedsat postprandial akkommodation [11]. I tyndtarmen og colon ses der ofte en kombination af hyper- og hypomotilitet, der samlet forlænger fødens passagehastighed og disponerer til bakteriel overvækst i tyndtarmen [8]. En dysfungerende analsfinkter og hyposensitivitet i anorectum øger forekomsten af fækalinkontinens [12]. Et patofysiologisk overblik er fremstillet i Figur 1.

KLINISK PRÆSENTATION

Den kliniske præsentation varierer meget [2]. Symptomer på gastroparese, såsom kvalme, opkastning og tidlig mæthed, rapporteres af 11-18% af alle patienter med DM, hvilket er omkring dobbelt så hyppigt som hos baggrundsbefolkningen [1, 13]. Halvdelen af patienterne med langvarig type 1-DM (> 10 år) har forlænget ventrikeltømningshastighed, selvom ikke alle har symptomer [14]. Diarré forekommer hos 20% ofte som følge af abnorm GI-transittid eller bakteriel overvækst i tyndtarmen. Da op imod 60% af patienterne med DM har symptomer på forstoppelse, forekommer overløbsdiarré også [15]. Fækalinkontinens er hyppigere hos patienter med DM end hos baggrundsbefolkningen [1]. Hos nogle er natlig inkontinens et stort socialt problem.

Sværhedsgraden af gastroparese og transitforstyrrelse gennem tarmen er meget varierende, hvilket kan gøre absorption af peroral medicin uforudsigelig. Dårlig glykæmisk kontrol forårsaget af uoverensstemmelse mellem insulinadministration og passage af føden til tyndtarmen kan medføre postprandial hypo- og hyperglykæmi. Ligeledes er abnorm postprandial blodtryksregulering beskrevet [15]. Nogle patienter er asymptomatiske trods udbredt dysmotilitet [8, 16], hvorfor uforklarede udsving i postprandiale blodsukkerkoncentrationer og blodtryk kan foranledige GI-udredning. Diabetisk gastroenteropati er generelt underdiagnosticeret.

BASAL UDREDNING

Symptomerne på diabetisk gastroenteropati ligner ofte symptomerne på funktionelle GI-tilstande, der normalt ikke kræver omfattende udredning. Der eksisterer ingen specifik in vivo-test, hvormed man kan afgøre, om GI-symptomer ved DM skyldes diabetisk gastroenteropati. Det er uklart, om standardtest til vurdering af kardiovaskulær autonom neuropati afspejler tilstedeværelsen af GI-neuropati. En beslutning om udredning afhænger primært af symptomernes sværhedsgrad, og udredning af asymptomatiske patienter er oftest ikke indiceret, uanset andre tegn på neuropati. Lang varighed af DM, tilstedeværelsen af senkomplikationer og debut af GI-symptomer adskillige år efter DM-debut taler for, at symptomerne skyldes DM. Tilstedeværelsen af andre mave- og tarmsygdomme kan forveksles med gastroenteropati, og cøliaki, eksokrin pancreasinsufficiens samt flere GI-cancere er overrepræsenterede hos patienter med DM [12]. Afhængigt af symptomatologien er det derfor ofte nødvendigt at foretage gastroskopi, koloskopi med biopsier samt billeddiagnostik i form af enten CT, MR- og/eller UL-skanning af abdomen. Den glykæmiske regulering indgår desuden i vurderingen. Vanlig diarréudredning med cøliakiprøver og laktasegentest samt måling af koncentrationen af thyroideastimulerende hormon, F-calprotectin og F-elastase bør ligeledes indgå. Hos patienter, der har kronisk diarré og ikke responderer på basal behandling, kan skanning med taurinkonjugeret 75Se-homocholsyre for galdesyremalabsorption være indiceret.

Flere orale antidiabetika, f.eks. metformin og glukagonlignende peptid-1-receptoragonister har GI-bivirkninger [17, 18]. Antidepressiva og morfika, ofte ordineret mod neuropatiske smerter, har ligeledes GI-bivirkninger. Den initiale udredning bør derfor indeholde en medicingennemgang og hvis muligt seponering eller substitution.

SPECIALISTUDREDNING

De europæiske og amerikanske neurogastroenterologiske selskaber anbefaler generelt ventrikeltømningsundersøgelse hos patienter, hvor man har mistanke om gastroparese [19]. Hos patienter med øvre GI-symptomer eller store postprandiale udsving i blodsukkerkoncentrationen, vil vurdering af ventrikeltømningstiden derfor ofte foregå tidligt i forløbet. Guldstandarden er ventrikeltømningsscintigrafi med indtagelse af et radioaktivt mærket måltid og efterfølgende optagelse af sekventielle billeder med et gammakamera [20]. Andre metoder kan også anvendes, herunder paracetamolventrikeltømningstest eller 13C-udåndingstest [19]. Wireless motility capsule er en trådløs kapsel, der sluges, og ud fra ændringer i pH og temperatur bestemmes passagetiderne i ventriklen, tyndtarmen og colon [3, 8]. Fordelen ved denne metoder er, at man i én undersøgelse får bestemt ventrikeltømningshastigheden, tyndtarmspassagetiden og colontransittiden. Hos hovedparten af patienterne med DM og GI-symptomer vil man kunne påvise en abnorm passagetid gennem et eller flere tarmsegmenter, hvilket har betydning for den videre behandling af den enkelte patient [8, 16]. Bakteriel overvækst i tyndtarmen kan påvises ved dyrkning af duodenalt aspirat eller med hydrogen- og metanudåndingstest. De nævnte undersøgelsesmetoder skal dog alle tolkes med varsomhed, da sammenhængene mellem symptomerne og de objektive fund ikke er entydige [20].

Patienterne har ofte uspecifikke symptomer i form af kvalme, smerter og ubehag eller vekslende forstoppelse og diarré. For at få overblik over den underliggende mekanisme vil det ofte være relevant at bestemme transittider gennem colon. Som alternativ til undersøgelsen med wireless motility capsule kan det gøres simpelt og billigt, ved at patienten på en eller flere dage indtager en kapsel, der indeholder røntgentætte plastikmarkører, der efterfølgende tælles på en røntgenoversigt af abdomen [21]. Anorektal manometri kan være relevant hos patienter med analinkontinens. I Figur 2 præsenteres et muligt udredningsprogram.

BEHANDLING

Behandling af diabetisk gastroenteropati er udfordrende. Behandling af andre senfølger, såsom nefropati, retinopati, angiopati og smertefuld perifer neuropati, interfererer ofte med behandlingen af gastroenteropatien. Mave-tarm-symptomer ved DM fluktuerer, hvor perioder uden opkastninger kan afløses af perioder med multiple daglige opkastninger, og perioder med svær forstoppelse kan afløses af diarré eller natlig fækalinkontinens. Tidlig forventningsafstemning er vigtig, da kun meget få patienter vil blive helt symptomfrie.

Glykæmisk kontrol

Hos akut syge patienter, der indlægges med opkastninger, dehydrering og et dysreguleret blodsukkerniveau, vil den initiale behandling bestå i glykæmisk kontrol, korrektion af væske- og elektrolytforstyrrelser samt prokinetika. I den kroniske fase vil fokus ofte være på bedre glykæmisk kontrol og minimering af glukosevariabiliteten eventuelt ved hjælp af en insulinpumpe med tilhørende kontinuerlig glukosemonitoreringssensor. Evidensen for, at dette bedrer GI-symptomerne, er dog fortsat sparsom [3, 22].

Diætintervention

Patienter med diabetisk gastroenteropati har øget risiko for malnutrition, elektrolytforstyrrelser og dehydrering [23]. Små, hyppige, bløde eller flydende måltider med reduceret fedt- og fiberindhold anbefales, da ventrikeltømningen ofte påvirkes tidligere for fast føde end for flydende kost [3, 13]. Patienterne skal således spise anderledes, end de er vant til. Dette kræver ofte støtte af en diætist.

Medicinsk behandling af øvre gastrointestinale symptomer

Prokinetika nedsætter ventrikeltømningstiden og har antiemetisk effekt. Medikamenterne administreres optimalt 30 min før måltider og ved sengetid. Behandlingseffekten vurderes ud fra symptomlindring frem for kontrol af ventrikeltømning [13].

Dopamin-2-receptorantagonisten metoclopramid er førstevalg. Den antidopaminerge virkning medfører ekstrapyramidale bivirkninger hos 0,2%, og hos nogle af disse irreversibel tardiv dyskinesi, hvorfor behandling i mere end 12 uger frarådes [24]. Yderligere 30% får andre centrale bivirkninger, såsom træthed og depression [25]. Domperidon er ligeledes en dopamin-2-receptorantagonist med både prokinetisk og antiemetisk effekt. Præparatet medfører i sjældne tilfælde kardielle arytmier relateret til QT-forlængelse [26]. Makrolidantibiotikaet erythromycin er en motilinreceptoragonist med effekt på ventrikeltømningen. Den kan administreres i flydende form, hvortil der kan søges specielt tilskud, og dosis er oftest den halve af, hvad der gives som antibiotika. Behandlingspauser kan være nødvendige, da længerevarende brug kan medføre takyfylaksi. Prucaloprid er en serotoninagonist, der er indregistreret til brug ved kronisk obstipation. Præparatet øger tillige ventrikeltømningen, hvorfor det af nogle forsøges ved kvalme og opkastninger samt ved kombineret forstoppelse og gastroparese [25]. Ghrelinrecepteragonister såsom relamorelin og ulimorelin er under udvikling mod gastroparese, men resultaterne er ikke entydige [22]. Ved funktionel dumping tilrådes mange, små og let passable måltider. I Tabel 1 ses den medicinske behandling inddelt efter symptomer.

Behandling af forstoppelse

De generelle danske guidelines for behandling af forstoppelse følges. Ved manglende effekt af standardlaksantia kan prucaloprid ofte vælges pga. dets prokinetiske virkning [25]. Ved mavesmerter pga. formodet visceral neuropati kan tricykliske antidepressiva eller gabapentin forsøges, om end den kliniske effekt ofte er ringe.

Behandling af diarré

Bakteriel overvækst og deraf følgende diarré behandles med antibiotika. Der ses eradikation hos ca. 84% og symptomlindring hos 33-92% efter behandling med f.eks. rifaximin [27]. Den underliggende dysmotilitet fører ofte til recidiv. Loperamid reducerer peristaltikken via tarmens μ-opioidreceptor og er hos nogle effektiv til behandling af diarré og inkontinens for afføring [12]. Den stoppende virkning af opioidbaserede præparater kan i nogle tilfælde anvendes, men der er risiko for maskering af hypoglykæmiske episoder og opioidrelateret mave-tarm-dysfunktion [28].

NEUROMODULATION

Gastrisk elektrisk stimulation kan anvendes ved behandlingsrefraktær svær gastroparese. To elektroder implanteres laparoskopisk i ventriklen og forbindes til en subkutant placeret pulsstimulator. Varigheden af den symptomreducerende virkning er op til ti år, og operationskomplikationer er relativt sjældne [29]. I et dansk materiale halveredes tiden med kvalme hos 50%, og antallet af indlæggelsesdage reduceredes markant [30].



KORRESPONDANCE: Ditte Smed Kornum. E-mail: Dittiver@rm.dk
ANTAGET: 20. oktober 2020
PUBLICERET PÅ UGESKRIFTET.DK: 30. november 2020
INTERESSEKONFLIKTER: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
LITTERATUR: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk

Reference: 
UgeskrLæger 2020;182:V06200462
Blad nummer: 
Symptoms of diabetic gastroenteropathy in patients with diabetes

Ditte Smed Kornum, Mette Winther Klinge, Janne Fassov, Christina Brock, Niels Christian Bjerregård, Sten Lund, Asbjørn Mohr Drewes & Klaus Krogh

Ugeskr Læger 2020;182:V6200462

Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea, constipation, and faecal incontinence are common symptoms of diabetic gastroenteropathy and often have a major impact on quality of life. The symptoms are usually caused by widespread dysfunction of the gastrointestinal tract. Hence, diagnosis requires panenteric assessment. The general principles of management are glycaemic control, diet, prokinetics, laxatives, and in selected cases, gastric electrical stimulation, which is summarised in this review.

Litteratur

  1. Bytzer P, Talley NJ, Leemon M et al. Prevalence of gastrointestinal symptoms associated with diabetes mellitus: a population-based survey of 15,000 adults. Arch Int Med 2001;161:1989-96.

  2. Talley NJ, Young L, Bytzer P et al. Impact of chronic gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus on health-related quality of life. Am J Gastroenterol 2001;96:71-6.

  3. Phillips LK, Deane AM, Jones KL et al. Gastric emptying and glycaemia in health and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2015;11:112-28.

  4. Tomlinson DR, Gardiner NJ. Glucose neurotoxicity. Nat Rev Neurosci 2008;9:36-45.

  5. Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G et al. The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol 2017;16:934-44.

  6. Chandrasekharan B, Anitha M, Blatt R et al. Colonic motor dysfunction in human diabetes is associated with enteric neuronal loss and increased oxidative stress. Neurogastroenterol Motil 2011;23:131-8.

  7. Brock C, Softeland E, Gunterberg V et al. Diabetic autonomic neuropathy affects symptom generation and brain-gut axis. Diabetes Care 2013;36:3698-705.

  8. Farmer AD, Pedersen AG, Brock B et al. Type 1 diabetic patients with peripheral neuropathy have pan-enteric prolongation of gastrointestinal transit times and an altered caecal pH profile. Diabetologia 2017;60:709-18.

  9. Sharma S, Tripathi P. Gut microbiome and type 2 diabetes: where we are and where to go? J Nutr Biochem 2019;63:101-8.

  10. Gustafsson RJ, Littorin B, Berntorp K et al. Esophageal dysmotility is more common than gastroparesis in diabetes mellitus and is associated with retinopathy. Rev Diabet Stud 2011;8:268-75.

  11. Kumar A, Attaluri A, Hashmi S et al. Visceral hypersensitivity and impaired accommodation in refractory diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol Motil 2008;20:635-42.

  12. Gould M, Sellin JH. Diabetic diarrhea. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:354-9.

  13. Parkman HP, Hasler WL, Fisher RS. American Gastroenterological Association technical review on the diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterology 2004;127:1592-622.

  14. Bharucha AE, Batey-Schaefer B, Cleary PA et al. Delayed gastric emptying is associated with early and long-term hyperglycemia in type 1 diabetes mellitus. Gastroenterology 2015;149:330-9.

  15. Kempler P, Amarenco G, Freeman R et al. Management strategies for gastrointestinal, erectile, bladder, and sudomotor dysfunction in patients with diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:665-77.

  16. Rouphael C, Arora Z, Thota PN et al. Role of wireless motility capsule in the assessment and management of gastrointestinal dysmotility in patients with diabetes mellitus. Neurogastroenterol Motil (online 26. apr 2017).

  17. Bonnet F, Scheen A. Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes Obes Metab 2017;19:473-81.

  18. Horowitz M, Aroda VR, Han J et al. Upper and/or lower gastrointestinal adverse events with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: incidence and consequences. Diabetes Obes Metab 2017;19:672-81.

  19. Rao SS, Camilleri M, Hasler WL et al. Evaluation of gastrointestinal transit in clinical practice: position paper of the American and European Neurogastroenterology and Motility Societies. Neurogastroenterol Motil 2011;23:8-23.

  20. Abell TL, Camilleri M, Donohoe K et al. Consensus recommendations for gastric emptying scintigraphy: a joint report of the American Neurogastroenterology and Motility Society and the Society of Nuclear Medicine. Am J Gastroenterol 2008;103:753-63.

  21. Olausson EA, Brock C, Drewes AM et al. Measurement of gastric emptying by radiopaque markers in patients with diabetes: correlation with scintigraphy and upper gastrointestinal symptoms. Neurogastroenterol Motil 2013;25:e224-32.

  22. Jalleh R, Marathe CS, Rayner CK et al. Diabetic gastroparesis and glycaemic control. Curr Diab Rep 2019;19:153.

  23. Parkman HP, Yates KP, Hasler WL et al. Dietary intake and nutritional deficiencies in patients with diabetic or idiopathic gastroparesis. Gastroenterology 2011;141:486-98.

  24. Shakhatreh M, Jehangir A, Malik Z, Parkman HP. Metoclopramide for the treatment of diabetic gastroparesis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2019;13:711-21.

  25. Acosta A, Camilleri M. Prokinetics in gastroparesis. Gastroenterol Clin North Am 2015;44:97-111.

  26. Schey R, Saadi M, Midani D et al. Domperidone to treat symptoms of gastroparesis: benefits and side effects from a large single-center cohort. Dig Dis Sci 2016;61:3545-51.

  27. Pimentel M. Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:349-58.

  28. Farmer AD, Drewes AM, Chiarioni G et al. Pathophysiology and management of opioid-induced constipation: European expert consensus statement. United European Gastroenterol J 2019;7:7-20.

  29. McCallum RW, Lin Z, Forster J et al. Gastric electrical stimulation improves outcomes of patients with gastroparesis for up to 10 years. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:314-9.

  30. Klinge MW, Rask P, Mortensen LS et al. Early assessment of cost-effectiveness of gastric electrical stimulation for diabetic nausea and vomiting. J Neurogastroenterol Motil 2017;23:541-9.

Right side