GCP i offentligt regi - erfaringer fra Århus Universitetshospital

Senest den 1. maj 2004 skal love og bestemmelser, der er affødt af EU, GCP-direktivet (1), være indført. Det betyder, at alle kliniske forsøg med lægemidler fra denne dato skal følge retningslinjerne for god klinisk praksis (GCP) (2). I dag skal GCP-retningslinjerne følges ved klinisk udvikling af nye lægemidler, det vil sige ved de fleste af de forsøg, der initieres af medicinalindustrien. Men fremover skal GCP-reglerne også følges ved alle andre typer af lægemiddelforsøg, det vil sige også ved forsøg, der er initieret af f.eks. en klinisk arbejdende læge eller en ph.d.-studerende.

Opfyldelse af GCP-retningslinjerne kræver, at man følger en ganske bestemt procedure, der er beskrevet i et system af standard operation procedures (SOP'er). Det er endvidere et krav, at der foregår en løbende overvågning eller monitorering af forsøgets gennemførelse. Denne kvalitetssikringsfunktion kan indgå i de enkelte forskningsmiljøer eller samles i større centrale enheder, der servicerer forskere fra forskellige miljøer.

Ved Århus Universitetshospital har man som det første sted i Danmark valgt at oprette en central GCP-enhed (3). Da man i andre dele af landet meget hurtigt skal have afklaret, hvordan man ønsker at leve op til GCP-direktivet, kan det være af interesse at beskrive erfaringerne fra Århus-modellen.

Hvordan er GCP-enheden ved
Århus Universitetshospital organiseret og finansieret?

GCP-enheden blev oprettet i 1995 på initiativ af forskere ved Århus Universitetshospital med det formål at kvalitetssikre lokale kliniske forsøg og hermed sikre forskere mulighed for at gennemføre egne forsøg i overensstemmelse med GCP-retningslinjerne. I de første år kunne forskerne frit vælge eller fravælge at følge retningslinjerne, men siden 2000 har Århus Amt krævet, at alle forsøg med lægemidler skal følge GCP-reglerne. Samtidig fik forskerne mulighed for at anvende GCP-enhedens eksisterende tilbud om monitorering, og siden da har GCP-enheden være involveret i et stadigt stigende antal projekter. I 2002 blev GCP-enheden involveret i 20 nye forskerinitierede projekter. Heraf er tre projekter store med hhv. 100, 200 og 400 forsøgsdeltagere, 11 projekter er mellemstore med 20-60 forsøgsdeltagere, og i de sidste seks projekter inkluderes færre end 20 forsøgsdeltagere. Antallet af nye projekter per år forventes at stige yderligere, fordi GCP-enheden fra årsskiftet 2002-2003 skal dække hele det vestdanske område.

GCP-enheden ledes af et formandskab, som består af institutlederen for Institut for Eksperimentel Klinisk Forskning, Aarhus Universitet, repræsentanter for Universitetshospitalets forskningsansvarlige kliniske professorer og repræsentanter for de øvrige amters forskningsansvarlige læger samt sygehusapotekeren.

GCP-enheden var i den første tid bemandet med en farmaceut, men er herefter i takt med den øgede arbejdsbyrde langsomt blevet udvidet til sin nuværende størrelse på fem medarbejdere. Den daglige leder er farmaceut. Derudover er der ansat fire GCP-koordinatorer, heraf tre akademiske medarbejdere og en sygeplejerske. Endelig har GCP-enheden tilknyttet ca. 20 kliniske auditører. De kliniske auditører er forskningsmæssigt erfarne læger, der bredt repræsenterer Århus Universitetshospitals og de øvrige hospitalers kliniske områder og dermed også kan være med til at udbrede kendskabet til GCP. At der er kliniske auditører er ikke et krav, der ligger i GCP-reglerne, men er noget unikt for GCP-enheden ved Århus Universitetshospital.

Det er hensigten, at forskerne økonomisk skal belastes mindst muligt af GCP-kravet. GCP-enheden varetager derfor uden beregning kvalitetssikring af mindre enkeltcenterstudier og ph.d.-projekter, hvor den studerende er tilknyttet Aarhus Universitet. Mod dækning af omkostningerne medvirker GCP-enheden også i større forsøg og forsøg, der gennemføres af forskere uden for GCP-enhedens område. GCP-enhedens samlede budget for 2003 med fem fuldtidsansatte medarbejdere er på ca. 2 mio. kr. Lønudgifterne finansieres i fællesskab af Århus Amt, andre deltagende amter og Aarhus Universitet, mens driftsomkostningerne hidtil er dækket af enhedens indtægter.

Hvad kan GCP-enheden ved
Århus Universitetshospital tilbyde?

GCP-enheden tilbyder hjælp ved gennemførelse af kliniske lægemiddelforsøg i henhold til GCP-retningslinjerne. Proceduren er beskrevet i et system af SOP'er, der udgør en generel ramme for håndtering af et forsøg. Desuden har enheden en række opgaver i forbindelse med undervisning og formidling. De enkelte opgaver beskrives nærmere i det følgende.

Monitorering af kliniske projekter

At monitorere betyder at overvåge, og monitorering skal i et klinisk forsøg sikre, at forsøgsdeltagernes rettigheder overholdes, at data er korrekte, og at forsøget gennemføres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, GCP-reglerne og gældende lovkrav.

GCP-enhedens monitoreringsprocedure omfatter alle led i processen omkring udførelsen af et klinisk lægemiddelforsøg. Det vil sige fra udarbejdelse af protokol via anmeldelse og gennemførelse af forsøget og frem til den afsluttende databehandling. GCP-enhedens medvirken sker gennem en række strukturerede møder mellem enhedens GCP-koordinator og forskeren. Møderne er nærmere beskrevet i Fig. 1 . I forbindelse med hvert møde skriver GCP-koordinatoren en rapport, som dokumenterer, hvad der er gennemgået, og påpeger væsentlige uklarheder, mangler og afvigelser. Rapporten sendes til forskeren, til en eventuel ph.d.-vejleder og til den kliniske auditør, som er tilknyttet projektet.

Audit i forbindelse med kliniske projekter

I henhold til GCP-retningslinjerne skal lægemiddelforsøg underkastes audit eller revision. Audit defineres som en systematisk og uafhængig gennemgang af forsøgsrelaterede aktiviteter og dokumenter og har til formål at fastslå, om aktiviteterne bliver gennemført, og data bliver registreret, analyseret og rapporteret i henhold til forsøgsprotokollen, SOP'er, GCP og de ansvarlige myndigheders krav.

Audit ved GCP-enheden inddeles i systemaudit, projektaudit og projektovervågning. System- og projektaudit udføres af en ekstern auditør fra for eksempel en privat kontraktforskningsorganisation.

Systemaudit skal sikre, at det implementerede kvalitetssikringssystem lever op til GCP-retningslinjerne og gældende lovkrav.

Projektaudit udføres på et udvalgt forsøg og skal sikre, at kvalitetssikringssystemet fungerer i praksis i forhold til dette projekt.

Projektovervågning udføres af lokale kliniske auditører på alle forsøg og indebærer, at den kliniske auditør følger projektet ved gennemgang af projektbeskrivelse og monitoreringsrapporter. Projektovervågningen skal sikre, at det enkelte projekt føl ger forsøgsprotokollen og udføres i overensstemmelse med GCP-enhedens standardprocedurer.

Anden hjælp til kliniske projekter

GCP-enheden vejleder i udarbejdelse af projektspecifikke dokumenter. Det kan være registreringsskemaer til data (CRF = case report form) , medicinregnskabsprocedurer, dagbøger og lignende. Generelle vejledninger og forslag til skemaer kan hentes på GCP-enhedens hjemmeside (4).

Undervisning og formidling

GCP-enhedens personale søger på mange måder at udbrede kendskabet til GCP og de kommende obligatoriske GCP-retningslinjer. Det sker gennem undervisning på forskeruddannelsen ved Aarhus Universitet, indlæg ved informationsmøder, afholdelse af kurser og lignende arrangementer.

Erfaringer for fremtiden

Også andre steder i Danmark vil der blive behov for etablering af strukturer, der kan sikre, at kliniske forskningsprojekter kan udføres i henhold til GCP-reglerne. Erfaringerne fra Århus peger på mange fordele ved at oprette centraliserede GCP-enheder. Arbejdet med at udvikle og vedligeholde de standardiserede procedurer er uafhængigt af antallet af forskere, der benytter ydelsen. Desuden er det en fordel, at man i en central enhed er flere personer, der alle beskæftiger sig fuldtids med GCP. Det betyder, at den enkelte medarbejder opnår en rutine og ekspertise med hensyn til at monitorere, som man vanskeligt erhverver ved at være tilknyttet et mindre forskningsmiljø. Dog må man gøre sig klart, at personalet i en central GCP-enhed næppe vil opnå det samme specifikke kendskab til et terapeutisk område, som den person, der arbejder med specialet til daglig.

Det er ikke gratis at skulle leve op til GCP-reglernes krav om monitorering og audit. Resursebehovet vil naturligvis afhænge af størrelsen af de projekter, der skal tages hånd om. Men baseret på de projekter, der har været assisteret fra GCP-enheden ved Århus Universitetshospital, er det vores skøn, at en medarbejder vil kunne klare 5-6 nye projekter om året samtidig med at løse opgaver omkring vedligeholdelse af SOP'er, undervisning og uddannelse.

Det vil være helt nødvendigt løbende at sikre sig, at GCP-enheden udvikler sig som en organisation, der servicerer forskerne og gør det lettere for dem at leve op til GCP-reglerne. Man må undgå, at GCP-enheden udvikler sig til en bureaukratisk instans, der af forskerne opfattes som hæmmende for deres arbejde. GCP-enheden ved Århus Universitetshospital har i den sammenhæng lagt vægt på fysisk at være placeret i et hospitalsmiljø. Samtidig sikrer sammensætningen af formandskabet og strukturen med de kliniske auditører en tæt forankring til brugerne af GCP-enheden.

På baggrund af en samlet vurdering af erfaringerne fra Århus skønner vi, at den mest hensigtsmæssige struktur for det fremtidige arbejde med GCP vil være at fastholde og udbygge enheden i Vestdanmark i takt med stigningen i de opgaver, der skal løses. Desuden håber vi, at GCP-enheder vil blive etableret ved Syddansk Universitetshospital og i Københavnsområdet. Det er vores vurdering, at samarbejdende offentlige GCP-enheder vil kunne skabe et professionelt netværk, der kan sikre danske forskere mulighed for at initiere og gennemføre kliniske forsøg i henhold til GCP-reglerne.

Annette Jørgensen, GCP-enheden ved Århus Universitetshospital, Bygning 1, Århus Kommunehospital, Nørrebrogade 44, DK-8000 Århus C.
E-mail: anjor@akh.aaa.dk

Antaget den 17. februar 2003.

Århus Universitetshospital, GCP-enheden, og

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Klinisk Biokemisk Afdeling.