Gene expression and DNA damage responses in human aging and premature aging syndromes

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Dansk Center for Molekylær Gerontologi, Institut for Human Genetik, Aarhus Universitet, og Laboratory of Molecular Gerontology, National Institute on Aging, USA.

Meget tyder på, at ophobning af DNA-skader som følge af nedsat effektivitet af DNA-reparation er et centralt element i ældningsprocessen. Formålet var, ved hjælp af DNA-microarrays, at karakterisere ekspressionen af 7.000 humane gener før og efter DNA-skade i tre forskellige ældningsmodeller: celler fra patienter med to forskellige premature ældningssyndromer; Cockayne syndrome (CS) og Werner syndrome (WS), samt celler fra normalt ældede individer.

Resultaterne viste, at genekspression i alle tre ældningsmodeller er signifikant ændret sammenlignet med celler fra unge individer. Vi har identificeret hundredevis af gener, som ikke tidligere var associerede med ældningsprocessen, hvis rolle nu kan efterprøves i opfølgende studier. Efter DNA-skade fandt vi med alderen defekt regulering af stress-respons-gener, samt en generel ændret aktivitet af gener involveret i DNA- og RNA-metabolisme, det vil sige processer som celledeling, reparation af DNA og transkription. I celler fra CS-patienter var aktiviteten af 122 gener nedreguleret efter oxidativ skade sammenlignet med normale celler. I alt 6,3% af de analyserede gener viste ændret aktivitet både ved ældning og ved WS sammenlignet med unge individer. Der var stor lighed mellem ekspressionsmønstrene ved WS og normal ældning, hvilket tyder på, at de defekte mekanismer ved WS også spiller en rolle i normal ældning.

Perspektiverne i denne forskning er en øget forståelse af de mekanismer, som styrer ældningsprocessen og på længere sigt udvikling af terapeutiske strategier for intervention over for de associerede sygdomme.