Skip to main content
Akademisk afhandling

Genetic aspects of pancreatic β -cell dysfunction in type 1 diabetes, type 2 diabetes and maturity onset of the young

Læge Anders Johansen: Forf.s adresse: Børneafdeling L, Amtssygehuset i Gentofte, Niels Andersens vej 63, DK-2900 Hellerup. E-mail: AdJo@Steno.dk / ANDJOH01@gentoftehosp.kbhamt.dk Forsvaret fandt sted den 11. maj 2006. Bedømmere: Niels Tommerup, Rune Weis Næraa og Henrik Vestergaard . Vejledere: Henrik Bindesbøl Mortensen, Oluf Borbye Pedersen og Torben Hansen .

22. maj 2006
2 min.

Ph.d.-afhandlingen, som udgår fra Steno Diabetes Center, bygger på tre publicerede studier og fokuserer på den genetiske baggrund for »maturity onset diabetes of the young« (MODY) og genetiske aspekter af β -celle-dysfunktion ved polygen-type 2 (T2D) og type 1-diabetes (T1D).

78 MODY-patienter blev undersøgt for variation i generne, der koder for HNF-4α , GCK og HNF-1α . Vi identificerede 29 forskellige mutationer i 38 MODY-familier. 52% af mutationerne er kun rapporteret i danske MODY-patienter. De fleste MODY-mutationer i Danmark er således »private«, og en stor andel af MODY-familier antages at have sygdomsforårsagende mutationer i andre MODY-gener end de nuværende seks kendte gener.

Varianten Ala539Thr i BCHE-genet blev undersøgt for association med T2D og prædiabetiske træk i 1408 T2D-patienter og 4935 glukosetolerante kontrolpersoner. Allelfrekvens og genotypefordeling var imidlertid ikke signifikant forskellig i de to grupper, og varianten var ikke associeret med BMI eller estimater af β -celle-funktion.

Fire T2D-associerede polymorfier - IRS1 Gly972Arg, KCNJ11 Glu23Lys, ?TCF1 Ala98Val og PPARG Pro12Ala - blev undersøgt i 490 T1D-familier. Kun transmissionen af PPARG Ala-allellet fra heterozygote forældre til afficerede børn afveg signifikant fra transmissionen til raske børn. Kombinationen af egne og publicerede data viste en signifikant nedsat transmission af Ala-allellet til afficerede probander.

Samlet har vi kortlagt den genetiske ætiologi til MODY i 38 familier, for hvem man kan optimere den farmakologiske behandling og tilbyde rådgivning om risikoen for diabetiske senkomplikationer. I 40 MODY-familier fandt vi ingen mutationer. Disse familier er vigtige for identifikationen af nye MODY-gener. Vi har vist, at Ala-allelet i PPARG Pro12Ala-polymorfien er associeret med en nedsat risiko for T1D. Det samme allel i PPARG er vist at mindske risikoen for udvikling af T2D.