The genetics of bone mass and risk of osteoporotic fractures

Disputatsen, der består af en oversigt og otte originalartikler, udgår fra Medicinsk-endokrinologisk Afdeling C, Århus Sygehus. Formålet var at undersøge kandidatgener for genetiske varianter og disses mulige betydning for udvikling af lavt knoglemineralindhold (BMD) og osteoporotiske frakturer. I afhandlingen indgår associationsundersøgelser af følgende kandidatgener: Transforming growth factor (TGF)-β1, kollagen type I, vitamin D-receptor (VDR), interleukin-1-receptor-antagonist (IL-1ra), østrogenreceptor (ER)-α, osteoprotegerin (OPG) og androgenreceptor (AR).

I TGF-β1-genet fandt vi syv polymorfier. To af disse: C-1348 -T og T29 -C er associeret med nedsat BMD. T861-20 -C er associeret med øget BMD og nedsat risiko for osteoporotiske frakturer. IL-1ra er en kompetitiv inhibitor af interleukin-1's effekt. I genet for IL-1ra findes bl.a. en 86 basepar repeat polymorfi, som tidligere er vist at være associeret med ændret produktion af IL-1ra. Vi fandt at den genotype, der er associeret med nedsat produktion af IL-1ra (A1A1/A3), forekommer hyppigere hos patienter med osteoporose og er associeret med nedsat BMD i columna lumbalis. Østrogenreceptoren er essentiel for, at østrogen kan udspille sin anabole effekt på knogle. En TA-repeat polymorfi i promoterregionen var associeret til forekomsten af osteoporotiske frakturer og nedsat BMD. Personer, som har færre TA-repeats end gennemsnittet, har en odds-ratio for fraktur på 4,57. I androgenreceptorgenets første exon findes en CAG-repeat polymorfi og det er tidligere vist, at mange CAG-repeats medfører nedsat funktion af AR. Vi fandt, at kvinder med osteoporotiske frakturer havde flere CAG-repeats, og at længere CAG-repeats var associeret med nedsat BMD. Hos mænd fandt vi, at kortere CAG-repeats var associeret med nedsat BMD. Hvis denne polymorfi er funktionel, kunne det derfor tyde på en forskellig feedbackmekanisme hos de to køn. OPG er en kompetitiv inhibitor af både dannelsen og aktiviteten af osteoklaster. Vi fandt 12 polymorfier, hvoraf kun to tidligere har været beskrevet. Tre af disse: A163 -G, T245 -G og G1181 -C fandtes hyppigere hos patienter med osteoporose, og tilstedeværelsen af A163 -G og G1181 -C- polymorfierne var associeret med nedsat BMD.

De nævnte polymorfier er mulige genetiske markører for osteoporotiske frakturer og vil måske kunne anvendes til identifikation af personer med øget risiko for at pådrage sig osteoporotiske frakturer. Fordelen ved dette frem for måling af BMD, som anvendes i dag, er, at personerne vil kunne identificeres tidligere, og ændring af livsstil og evt. forebyggende behandling vil kunne iværksættes på et tidligere tidspunkt. Før disse genetiske markører vil kunne få en plads i den kliniske hverdag, er det imidlertid nødvendigt at påvise disse polymorfiers funktionelle betydning.