Genetics of idiopathic dilated cardiomyopathy

Ph.d.-afhandlingen blev udarbejdet på Rigshospitalet, Kardiologisk Afdeling, samt Statens Serum Institut, Klinisk Biokemisk og Immunologisk Afdeling.

Dilateret kardiomyopati er karakteriseret ved især venstre ventrikel-dilatation samt nedsat funktion og er en af de hyppigste årsager til hjertesvigt med høj morbiditet og mortalitet på trods af intensiv antikongestiv medicinering. Ved fravær af kendte årsager anses ætiologien for at være ukendt og benævnes idiopatisk dilateret kardiomyopati (IDC). Der er siden 1990'erne fundet omtrent 30 gener som er associeret med IDC. Arvegangen ved IDC er oftest autosomal dominant (~ 60%).

Afhandlingen tager udgangspunkt i tre arbejder, hvor vi ved tre forskellige analysemetoder (single strand conformation polymorphism (SSCP), direkte sekventering og pyrosekventering) har belyst nogle af de genetiske årsager, som kan ligge til grund for sygdommen. Kohorten består dels af probander med IDC, der er rekrutteret på Rigshospitalet og har været vurderet til hjertetransplantation eller allerede har modtaget et hjerte, og en stor hjertesvigtskohorte fra et dobbeltblindt randomiseret hjertesvigtsstudie.

Der blev screenet for mutationer i sarkomergenerne og Lamin A/C i IDC-probander samt forekomsten af variationer i HFE-genet i hjertesvigtskohorten. Vi fandt sygdomsfremkaldende mutationer i sarkomergenerne hos otte ud af 31 IDC-probander (ni screenet ved SSCP) og i Lamin A/C-genet hos seks ud af 172 IDC-probander. Distibutionen af HFE-genotyperne var ikke anderledes end hos den generelle befolkning og påvirkede ikke prognosen ved eksisterende hjerteinsufficiens.

Konklusivt vurderes det, at genetisk screening er mulig og relevant i udredningen af patienter med IDC. Visse mutationer er relateret til forekomsten af maligne arytmier og kan afstedkomme profylaktiske tiltag hos asymptomatiske pårørende. HFE-variationer ser ikke ud til at spille nogen rolle hos hjertesvigtspatienter, hvad angår ætiologi og prognose.