Skip to main content

Genetik og hypertension

1. reservelæge Christina Ellervik, afdelingsleder Lise Tarnow & professor Erling Bjerregaard Pedersen Næstved Sygehus, Klinisk Biokemisk Afdeling, Steno Diabetes Center, og Regionshospitalet Holstebro, Medicinsk Forskning og Medicinsk Afdeling

4. jun. 2009
11 min.


Arv spiller en rolle for udvikling af blodtryksforhøjelse. I enkelte familier med hypertension er arvegangen klarlagt, men hos langt de fleste patienter med blodtryksforhøjelse er arvelige faktorers betydning usikker, og miljø- og livsstilsforhold har væsentlig indflydelse på udvikling af forhøjet blodtryk. Formålet er at omtale nogle metoder, der anvendes til at analysere arvegangen ved hypertension, samt at redegøre for den aktuelle viden om arvegangen ved hypertension.



Metoder

Familiær aggregration er studiet af, om en sygdom ophobes i familier [1]. Studier af tvillinger med henblik på en bestemt egenskab er en klassisk metode til at undersøge arvelighed. Hypertension er et fænotypisk træk, som er blevet undersøgt både som kontinuert og binær variabel. Ved segregationsanalyse findes de individer i et stamtræ, der har nedarvet en eller flere distinkte og gensidigt eksklusive egenskaber med henblik på at teste, om årsagen er et identificerbart gen [1]. Ved koblingsanalyse (linkage- analyse) bestemmes det mest sandsynlige sted i genomet, hvor et bestemt gen ligger, og typisk måles ko-segregation mellem en genetisk markør og et sygdomsgen i et stamtræ over nogle generationer. Metoden er velegnet til at finde gener, der nedarves efter Mendels love, men har vist sig svag ved sygdomme med komplekse arvegange [1]. Ved analyse af koblingsuligevægt (linkage disequilibrium ) beregnes, om kombinationen af to eller flere alleller eller genetiske markører optræder mere hyppigt på et kromosom end svarende til tilfældig dannelse af haplotyper. Herved måles ko-segregation i en population over talrige generationer. Metoden er ofte anvendt i studier af kandidatgener for hypertension [1]. I associationsstudier testes mulige polymorfier, dvs. alleller eller genetiske varianter som forekommer hyppigere end 1% i baggrundspopulationen, f.eks. enkeltnukleotidpolymorfi (single nucleotide polymorphism, SNP)eller mutationer i mulige kandidatgener med henblik på association til en bestemt sygdom [1]. Kandidatgener er karakteriseret ved, at de koder for proteiner med kendt funktion. Ved undersøgelse af hele genet (genome wide association studies, GWA) undersøges den genetiske variation over hele det humane genom med henblik på at identificere associationer til observerbare fænotypiske træk f.eks. blodtryk eller fedme, idet der kan foretages associationsstudier med hundredetusindvis af SNP'er fordelt over hele genomet. Det er typisk case-kontrol-studier, hvor SNP-hyppigheder sammenlignes mellem to grupper [1]. Ved gene expression microarrays undersøges, om polymorfien påvirker messenger- ribonokleinsyre (mRNA), og i hvilke væv mRNA udtrykkes [1]. Ved proteomics undersøges, om polymorfien påvirker proteinproduktet [1].

Monogen hypertension

Monogene former for hypertension er meget sjældne. Den renale reabsorption af natrium er øget, og hypertension skyldes ekspansion af ekstracellulærvolumen (Tabel 1 ). Årsagen er enten en renal tubulær defekt eller en abnorm regulation af natriumreabsorptionen i nyrerne pga. abnorm mineralokortikoidfunktion. Klarlæggelsen af arvegangen og de patofysiologiske mekanismer har resulteret i ny viden om blodtryksregulationen og nyrernes behandling af natrium, kalium og vand [2]. Hvis hypertensionen og/eller den ledsagende abnormitet i kaliumstofskiftet er behandlingsrefraktære, bør patienten henvises til yderligere undersøgelser. Hos gravide kan en markant forværing af en eksisterende hypertension tidligt i svangerskabet være forårsaget af en mutation i det gen, der koder for det ligandbindende protein i mineralokortikoidreceptoren.

Polygen hypertension
Koblingsanalyser

For at øge chancen for at opdage et sygdomslokus ved hypertension blev sygdommens sværhedsgrad inddraget i et studie, som kun inkluderede ikkediabetikere og ikkeovervægtige patienter, som havde et blodtryk, der lå blandt de øverste 5% af populationen med blodtryksforhøjelse. Alligevel var det kun muligt at identificere et enkelt lokus på kromosom 5q med kobling til sygdommen [3].

Studier af hele genet

Kromosom 1q indeholder tre gener, der er associerede med blodtryk [4]. Individuelle varianter i disse tre gener kan forklare 2-5 mm Hg-forskelle på gennemsnitlige systoliske blodtryksniveauer; men den kumulative effekt kan forklare op til 8-10 mm Hg. Derimod var der ingen positive signaler for hypertension ved undersøgelse af 2.000 patienter og 3.000 personer i baggrundspopulationen, og studiet afslørede heller ingen gener, der tidligere var foreslået som kandidatgener for hypertension [5].

Kandidatgener for hypertension

Kandidatgener for hypertension kan inddeles i gener, der er relateret til renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), det adrenerge nervesystem, metabolismen, karsystemet og andre homeostasesystemer for blodtryksregulationen.

Blodtrykket som kontinuerlig variabel bliver betragtet som en intermediær fænotype for essentiel hypertension. Heritabiliteten for systolisk og diastolisk blodtryk er omkring 50%. Til sammenligning har fænotypiske træk som vægt og body mass index en heritabilitet på omkring 80-90%. Resultaterne stammer fra tvillingestudier [6]. Blandt nogle af de mest undersøgte gener er angiotensinogen (AGT)- [7-11], angiotensinogen converting enzyme (ACE) [12]- og aldosterone syntase gene (Cyp11B2) [13] og endothelial nitric oxide 3 (eNOS3) [14, 15]. Figur 1 viser oddsratioer for metaanalyser for genvarianter i disse gener hos kaukasiere. Der er sammenhæng mellem homozygoti TT og heterozygoti TM versus MM i AGT M235T-varianten for hypertension. For variant T417M og promotorvariant A-6G i AGT samt eNOS-varianterne T786T, 4a/b, Glu298Asp, G894T, G23T og ACE D/I er der ikke signifikant sammenhæng med hypertension. I Cyp11B2-varianten C-344T er TT associeret med reduceret risiko for hypertension.

Blandt gener, der er relateret til metabolisme, har peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1-alfa) været undersøgt for en mulig association til hypertension i en større metaanalyse, hvor der ikke blev fundet evidens for sammenhæng [16].

Ved anvendelse af blodtrykket som kontinuert variabel er der ikke fundet sammenhæng mellem AGT M235T-varianten [7], ACE I/D-varianten [12] og Cyp11B2 C-344T-varianten [13]. Derimod er der muligvis en sammenhæng mellem Glu298Asp-varianten i eNOS og systolisk og diastolisk blodtryk [15].

Behandlingsmæssige perspektiver

I farmakogenetiske studier analyseres, hvordan genetisk variation påvirker et medikaments effekt på blodtrykket med det formål at kunne give individualiseret antihypertensiv terapi (gen-lægemiddel-interaktion ). Hypertensive søskende, som ikke responderede på behandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-blokkere eller betablokkere, havde signifikant kobling til kromosom 2p [17]. Forskning i gen-miljø-interaktion kan måske give resultater, som kan blive vejledende mhp. rådgivning af hypertensionspatienter om livsstilsmodifikation i fremtiden [18]. Resultaterne fra studier af gen-lægemiddel-interaktion og gen-miljø-interaktion er på et tidligt stadium og anvendes endnu ikke i klinisk praksis.

Designproblemer i genetiske studier

Der er metodologiske problemer med heterogenicitet i de fleste metaanalyser. Der er behov for rigoristiske studier med klart definerede inklusionskriterier eller individuelle patientdata (IPD)-meta-analyser, hvor det er muligt at justere for konfoundere på tværs af studierne. Ingen af de nuværende metaanalyser er IPD-analyser. Sikker fastlæggelse af blodtryksniveuet kræver døgnblodtryksmåling. I lægens konsultation måles både falsk forhøjet blodtryk (konsultationshypertension) og falsk for lavt blodtryk (maskeret hypertension) hos en betydelig andel af de undersøgte personer - formentlig omkring 15-30%. Uanset om blodtrykket anvendes som kontinuert eller binær (hypertension/ikke hypertension) variabel, vil de studier, hvor man har anvendt kasuel blodtryksmåling være behæftet med betydelig usikkerhed. Det kan være en del af forklaringen på de divergerende fund mellem forskellige studier [19]. Hertil kommer, at hypertension oftest først kan erkendes efter 40-50-års-alderen, mens individet før sygdomsdebut fremtræder med normalt blodtryk. Køn og etnicitet er andre usikkerhedsfaktorer i undersøgelserne.

Der kræves meget store grupper for at opnå betydende styrke i undersøgelse af genetiske forhold ved hypertension, hvor der søges efter et svagt signal, f.eks. 6.000 cases og 6.000 kontrolpersoner for at opdage en årsagsgivede SNP [5]. Styrkefunktionen kan øges ved at anvende cases med meget højt blodtryk og raske med meget lavt blodtryk [5].

Hypertensionsgenetik i et samfundmæssigt perspektiv

Population attributable risk (PAR) er et udtryk for, hvor meget af en given sygdom (her hypertension) som kunne undgås i en population, hvis faktoren blev elimineret. PAR er afhængig af frekvensen af risikofaktoren i populationen og det relative risiko-estimat. PAR for hypertension ved svær alkoholindtagelse ligger på ca. 3-12% [20]. Til sammenligning ligger PAR for hypertension ved tilstedeværelse af TT-varianten (M235T) i AGT på ca. 3%. Den absolutte risiko er individets risiko og er direkte anvendelig i klinikken. Vi ved dog langt fra nok om PAR, absolut risiko og relativ risiko for kombinationer af de varianter, som indtil nu har vist en signifikant øget relativ risiko, til at kunne anvende disse estimater i klinikken eller på samfundsniveau mhp. intervention (behandling, profylakse), risikostratificering etc.



Konklusion

Arvegangen ved primær blodtryksforhøjelse er kompleks og stadig uafklaret. Den genetiske disposition for essentiel hypertension må ofte opfattes som modtagelighed (susceptibility ). Der er identificeret adskillige kromosale regioner og kandidatgener for hypertension. Hyppigst er analyserne baseret på enten kandidatgen-metoden, hvor hypotesen indeholder kendskab til et kendt genprodukt (protein) med fysiologisk eller patofyiologisk relevans for hypertension eller koblings- og associationsstudier af hele genomet, hvor der ikke er nogen hypotese, og tolkningen er vanskelig. De specifikke problemer, som knytter sig til genetisk epidemiologi, er ofte fænotypisk og genetisk heterogenicitet, lav statistisk forklaringskraft, der ofte er knyttet til type II-fejl, inkonsistente resultater, manglende replikation, og type 1-fejl pga. det store antal analyser, der ofte køres i en blok. Den hypotesedrevne kandidatgenmetode må fortsat anses for at være central i genetisk forskning af hypertension. Genetisk kompleksitet i form af potentielle effektmodifikationer ved interaktioner (gen-miljø, gen-køn, gen-gen), pleiotropi (multiple fænotyper på en variant) og race nødvendiggør detaljerede stratifikationer og kovariat justering i associationsanalyser.


Erling Bjerregaard Pedersen, Medicinsk Forskning og Medicinsk Afdeling, Regionshospitalet Holstebro, DK-7500 Holstebro. E-mail: ebp@dadlnet.dk

Antaget: 24. marts 2009

Interessekonflikter: Ingen


  1. Paul R Burton, Martin D Tobin, John L Hopper. Key concepts in genetic epidemiology. Lancet 2005; 366: 941-51.
  2. Lifton RP.Genetic dissection of human blood pressure variation: common pathways from rare phenotypes. Harvey Lect 2004-2005; 100:71-101.
  3. Munroe PB, Wallace C, Xue MZ et al. Increased support for linkage of a novel locus on chromosome 5q13 for essential hypertension in the British Genetics of Hypertension Study. Hypertension 2006; 48:105-11.
  4. Chang YP, Liu X, Kim JD, Ikeda MA, Layton MR, Weder AB, Cooper RS, Kardia SL, Rao DC, Hunt SC, Luke A, Boerwinkle E, Chakravarti A. Multiple genes for essential-hypertension susceptibility on chromosome 1q. Am J Hum Genet 2007;80:253-64.
  5. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature 2007;447:661-78.
  6. Shih PA, O'Connor DT. Hereditary determinants of human hypertension: strategies in the setting of genetic complexity. Hypertension 2008;51:1456-64.
  7. Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis.
  8. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1269-75.
  9. Staessen JA, Kuznetsova T, Wang JG et al. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk. J Hypertens 1999;17:9-17.
  10. Mondry A, Loh M, Liu P et al. Polymorph isms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data. BMC Nephrol 2005;6:1.
  11. Kunz R, Kreutz R, Beige J et al. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methodological appraisal. Hypertension 1997;30:1331-7.
  12. Pereira TV, Nunes AC, Rudnicki M. Meta-analysis of the association of 4 angiotensinogen polymorphisms with essential hypertension: a role beyond M235T? Hypertension 2008;51:778-83.
  13. Staessen JA, Wang JG, Ginocchio G et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. J Hypertens 1997;15:1579-92.
  14. Sookoian S, Gianotti TF, González CD et al. Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis. J Hypertens 2007;25:5-13.
  15. Zintzaras E, Kitsios G, Stefanidis I. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and hypertension: a meta-analysis. Hypertension 2006;48:700-10.
  16. Pereira TV, Rudnicki M, Cheung BM et al. Three endothelial nitric oxide (NOS3) gene polymorphisms in hypertensive and normotensive individuals: meta-analysis of 53 studies reveals evidence of publication bias. J Hypertens 2007;25:1763-74.
  17. Santhanakrishnan Vimaleswaran K, Luan J, Andersen G et al. The Gly482Ser genotype at the PPARGC1A gene and elevated blood pressure: a meta-analysis involving 13,949 individuals. J Appl Physiol (i trykken).
  18. Padmanabhan S, Wallace C, Munroe PB et al. Chromosome 2p shows significant linkage to antihypertensive response in the British Genetics of Hypertension Study. Hypertension 2006;47:603-8.
  19. Manolio TA, Bailey-Wilson JE, Collins FS. Genes, environment and the value of prospective cohort studies. Nat Rev Genet 2006;7:812-20.
  20. Conen D, Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2008;26:1290-9.
  21. Larbi EB, Stamler J, Dyer J et al. The population attributable risk of hypertension from heavy alcohol consumption. Public Health Rep 1984;99:316-9.



Referencer

  1. Paul R Burton, Martin D Tobin, John L Hopper. Key concepts in genetic epidemiology. Lancet 2005; 366: 941-51.
  2. Lifton RP.Genetic dissection of human blood pressure variation: common pathways from rare phenotypes. Harvey Lect 2004-2005; 100:71-101.
  3. Munroe PB, Wallace C, Xue MZ et al. Increased support for linkage of a novel locus on chromosome 5q13 for essential hypertension in the British Genetics of Hypertension Study. Hypertension 2006; 48:105-11.
  4. Chang YP, Liu X, Kim JD, Ikeda MA, Layton MR, Weder AB, Cooper RS, Kardia SL, Rao DC, Hunt SC, Luke A, Boerwinkle E, Chakravarti A. Multiple genes for essential-hypertension susceptibility on chromosome 1q. Am J Hum Genet 2007;80:253-64.
  5. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature 2007;447:661-78.
  6. Shih PA, O'Connor DT. Hereditary determinants of human hypertension: strategies in the setting of genetic complexity. Hypertension 2008;51:1456-64.
  7. Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta-analysis.
  8. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:1269-75.
  9. Staessen JA, Kuznetsova T, Wang JG et al. M235T angiotensinogen gene polymorphism and cardiovascular renal risk. J Hypertens 1999;17:9-17.
  10. Mondry A, Loh M, Liu P et al. Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data. BMC Nephrol 2005;6:1.
  11. Kunz R, Kreutz R, Beige J et al. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites: a systematic review and methodological appraisal. Hypertension 1997;30:1331-7.
  12. Pereira TV, Nunes AC, Rudnicki M. Meta-analysis of the association of 4 angiotensinogen polymorphisms with essential hypertension: a role beyond M235T? Hypertension 2008;51:778-83.
  13. Staessen JA, Wang JG, Ginocchio G et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk. J Hypertens 1997;15:1579-92.
  14. Sookoian S, Gianotti TF, González CD et al. Association of the C-344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis. J Hypertens 2007;25:5-13.
  15. Zintzaras E, Kitsios G, Stefanidis I. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and hypertension: a meta-analysis. Hypertension 2006;48:700-10.
  16. Pereira TV, Rudnicki M, Cheung BM et al. Three endothelial nitric oxide (NOS3) gene polymorphisms in hypertensive and normotensive individuals: meta-analysis of 53 studies reveals evidence of publication bias. J Hypertens 2007;25:1763-74.
  17. Santhanakrishnan Vimaleswaran K, Luan J, Andersen G et al. The Gly482Ser genotype at the PPARGC1A gene and elevated blood pressure: a meta-analysis involving 13,949 individuals. J Appl Physiol (i trykken).
  18. Padmanabhan S, Wallace C, Munroe PB et al. Chromosome 2p shows significant linkage to antihypertensive response in the British Genetics of Hypertension Study. Hypertension 2006;47:603-8.
  19. Manolio TA, Bailey-Wilson JE, Collins FS. Genes, environment and the value of prospective cohort studies. Nat Rev Genet 2006;7:812-20.
  20. Conen D, Bamberg F. Noninvasive 24-h ambulatory blood pressure and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2008;26:1290-9.
  21. Larbi EB, Stamler J, Dyer J et al. The population attributable risk of hypertension from heavy alcohol consumption. Public Health Rep 1984;99:316-9.