Skip to main content

Genetikken fremmer individualiseret behandling af epilepsi

Katrine M. Johannesen1, 2, Allan Bayat2, 3, Trine Bjørg Hammer1, 2 & Rikke S. Møller2, 3

Se flere detaljer

27. jun. 2022
012 min

Epilepsi diagnosticeres efter enten 1) to uprovokerede anfald > 24 timers mellemrum, 2) ét uprovokeret anfald med et epileptiformt eeg eller 3) påvisning af et kendt epilepsisyndrom [1]. Genetiske faktorer har betydning for udviklingen af epilepsi hos 75% af patienterne, inklusive de patienter, der førhen blev diagnosticeret med idiopatisk/kryptogen epilepsi [2]. De genetiske faktorer spænder fra et komplekst sammenspil mellem hyppigt forekomne varianter i multiple gener (polygenetik) til monogene epilepsier, hvor en enkelt genetisk variant forklarer patientens symptomer [2]. Sandsynligheden for at påvise en monogen forklaring er størst, hvis epilepsien debuterer tidligt (før tre-fire-årsalderen) [3], er ledsaget af udviklingshæmning, autisme og strukturelle hjernemisdannelser, eller hvis familieanamnesen giver mistanke om et kendt monogent epilepsisyndrom som f.eks. autosomal dominant natlig frontallapsepilepsi [4, 5]. Det diagnostiske udbytte er særligt højt blandt tidligt indsættende epileptiske encefalopatier såsom Dravets syndrom og Wests syndrom [6].

Faktaboks

Hovedbudskaber

Genetisk udredning har udviklet sig meget gennem de seneste 20 år og introduktionen af next generation sequencing accelererede for alvor vores viden om monogene epilepsier. I dag er mere end 600 gener associeret med epilepsi. Der er i Danmark fokus på genetisk udredning ved epilepsi, og det forventes, at patienter med udvalgte epilepsityper fremadrettet kan tilbydes helgenomsekventering via Nationalt Genom Center.

GENETISKE METODER

De analysemetoder, der oftest benyttes ved genetisk udredning af patienter med epilepsi, er:

Komparativ genomhybridisering (array CGH), som benyttes til screening af patientens arvemasse for kopiantalsvariationer (duplikationer og deletioner > 50 kb). For patienter med epilepsi og neurologisk komorbiditet er det diagnostiske udbytte omkring 10% [7].

Next generation sequencing-baserede teknologier (genpaneler, exomsekventering (WES) og genomsekventering (WGS)). Ekstensive undersøgelser, hvor dele af eller hele genomet undersøges samlet. Der kan påvises genetiske ændringer, som er mindre end 20 basepar. Med WGS kan man ydermere påvise dybe intronvarianter, kopiantalsafvigelser samt kromosomale rearrangementer. WGS forventes på sigt at erstatte array CGH. Det diagnostiske udbytte afhænger af, hvilken patientgruppe der undersøges. For tidligt indsættende epilepsier er udbyttet ved WGS 30-50%, mens det for paneler/WES er 15-30% [7, 8]. Det laveste diagnostiske udbytte ses ved fokal epilepsi (7%) uden komorbiditet [7], mens det højeste udbytte ses hos patienter med epileptisk encefalopati (22%).

FRA DIAGNOSTIK TIL PERSONLIG MEDICIN

Fokus for genetisk udredning har udvidet sig fra ren diagnosticering til fokus på den kliniske anvendelighed af en genetisk diagnose. En genetisk diagnose målretter den kliniske opfølgning, kan overflødiggøre yderligere diagnostiske test og i nogle tilfælde langvarige udredningsprogrammer, er årsagsforklarende, muliggør en mere målrettet genetisk rådgivning og kan benyttes som støttende dokumentation bl.a. i det kommunale regi. Desuden bør det ikke underkendes, hvilken værdi en genetisk diagnose kan have for patient og pårørende, som efterfølgende kan finde ligesindede, eksempelvis på sociale medier. En genetisk diagnose kan i visse tilfælde også lede vejen for valg af behandling. Hvor behandling traditionelt er baseret på anfaldssemiologi (Figur 1 A), muliggør en genetisk diagnose, at behandlingen i højere grad målrettes den tilgrundliggende patofysiologi (Figur 1 B).

Dette gælder f.eks. for SLC2A1, der koder for glukosetransporteren (GLUT1) i blod-hjerne-barrieren [9]. Patogene varianter i dette gen fører til reduceret glukosetilførsel til hjernen og derved udviklingshæmning og epilepsi [9]. Kendskab til genfejlen muliggør præcisionsbehandling i form af ketogen diæt, idet diæten medfører, at kroppens, inklusive hjernens, primære energikilde bliver ketoner (fra fedtsyremetabolisme) fremfor glukose [9]. En sådan direkte sammenhæng mellem en gendefekt og behandling eksisterer endnu kun få gener (Tabel 1). Nyere forskning har dog ført os tættere på målrettet behandling for mange monogene epilepsier. Nedenfor gennemgås nogle af disse muligheder.

MÅLRETTET BEHANDLING MOD ALLEREDE EKSISTERENDE ANTIEPILETISK MEDICIN

Genetisk testning har ført os nærmere en målrettet behandling ved flere ionkanalsygdomme. Det gælder særligt de gener, der koder for spændingsafhængige natriumkanaler såsom SCN1A, SCN2A eller SCN8A. Funktionelle studier har vist, at genetiske varianter kan føre til en overaktiv (gain-of-function (GOF)) eller underaktiv/ødelagt (loss-of-function (LOF)) ionkanal. Mens genetiske varianter, der resulterer i overaktivitet af ionkanalen, kan behandles med natriumkanalblokkere, bør sådanne lægemidler undgås ved varianter, der resulterer i en underaktiv kanal. Dvs. at den samme behandling ikke kan bruges til alle patienter med en variant i samme gen, og funktionelle analyser af genvariantens effekt er derfor nødvendige. Desværre er disse tidskrævende og dyre og ofte kun tilgængelige i forskningsregi. Deskriptive studier, der sammenligner det kliniske billede hos patienter med GOF- versus LOF-varianter har derfor været essentielle. Det er bl.a. vist, at LOF-varianter i SCN1A forårsager Dravets syndrom – et sjældent epileptisk encefalopati-syndrom kendetegnet ved infantil anfaldsdebut, febersentitivitet, intraktabel epilepsi, kognitive og adfærdsmæssige vanskeligheder. Patienter med Dravets syndrom bør derfor ikke behandles med antiepileptika, der blokerer natriumkanalerne [4, 5].

Studier af patienter med genetiske varianter i SCN2A og SCN8A har vist, at alder ved epilepsidebut og anfaldstype indikerer, om en genfejl fører til LOF eller GOF. Klinikken røber derved den underliggende patofysiologi og kan derved guide valg af behandling [10]. F.eks. bør nyfødte med epilepsi pga. patogene varianter i SCN2A behandles med kraftige natriumkanalblokkere (f.eks. phenytoin), ofte i høj dosis – præparater og doser, der ellers sjældent bruges til nyfødte [10]. Selvom ovenstående er målrettet behandling, ved vi også, at den ikke er helbredende. Ved SCN2A debuterer epilepsien ofte inden for de første levedøgn, og selv hvis der opnås anfaldsfrihed ved tidlig behandling med natriumkanalblokkere, udvikler mange patienter en betydelig udviklingshæmning [11].

ALTERNATIV BRUG AF EKSISTERENDE LÆGEMIDLER

Genanvendelse af lægemidler er en proces, hvor man identificerer nye terapeutiske indikationer for gamle, eksisterende og allerede tilgængelige lægemidler. Dette er en effektiv, sikker og tidsbesparende strategi, da forskellige eksisterende stoffer allerede har vist deres sikkerhed i mennesker, og nye kliniske fase 1-forsøg er derfor ikke påkrævet. Strategien har i de senere år med stor succes været benyttet til flere genetiske epilepsier inklusive brug af fenfluramin til patienter med Dravets syndrom og brug af 4-aminopyridin til behandling af svær epilepsi som følge af en GOF-variant i KCNA2, der koder for en spændingsafhængig kaliumkanal. Fenfluramin (serotoninfrigørende stof) har tidligere været markedsført som et anoreksikum, men blev taget af markedet, idet høje doser førte til kardiale bivirkninger. Behandling med lave doser har vist sig at være en sikker og effektiv antiepileptisk behandling til patienter med Dravets syndrom [12]. 4-aminopyridin er en kaliumkanalblokker, der er godkendt til behandling af gangbesvær ved patienter med multipel sklerose. Et nyligt publiceret studie har vist, at 4-aminopyridin kan blokere den overaktive kaliumkanel og derved reducere de epileptiske anfald ved GOF-varianter i KCNA2 [13]. Genanvendelse af lægemidler er blevet en vigtig del af lægemiddelindustrien, og der er flere lægemidler på tværs af sygdomskategorier, der er blevet eller er ved at blive omlagt til nye indikationer.

UDVIKLING AF NYE LÆGEMIDLER

Flere syntetiske lægemidler i form af små molekyler er aktuelt under udvikling og afprøvning til patienter med genetisk betinget epilepsi, f.eks. NBI-921352 (tidligere kendt som XEN901) – en selektiv blokker af en spændingsafhængig natriumkanal (NaV1.6), som kodes af SCN8A. GOF-varianter i SCN8A leder ofte til en tidlig og behandlingsrefraktær epileptisk encefalopati, og behandling med traditionelle natriumkanalblokkere er sjældent tilstrækkelige til at opnå anfaldsfrihed. NBI-921352 er en effektiv behandlingsform hos mus med epilepsi som følge af en SCN8A-GOF-variant. Der er derfor store forhåbninger til, at behandlingen også virker på mennesker. Afprøvning af NBI-921352 hos børn med SCN8A-relateret sygdom pågår aktuelt.

Antisense-oligonukleotidbehandling

Antisense-oligonukleotider (ASO’er) er korte enkeltstrengede DNA-sekvenser, der binder sig til RNA og herved påvirker proteinsyntesen [14] Behandlingen af centralnervesystem (CNS)-sygdomme er typisk intratekal for at omgå blod-hjerne-barrieren. Da SCN1A-relateret Dravets syndrom skyldes en defekt (LOF) natriumkanal (NaV1.1), kan ASO’er, der øger proteinsyntesen af netop SCN1A, imødegå den manglende aktivitet af ionkanalen [15]. Således har man øget ekspressionen af den normale genkopi hos mus med Dravets syndrom og derved øget den samlede NaV1.1-proteinproduktion [15]. Behandlingen førte til færre toniske anfald samt stigning i overlevelse fra 23% til 97% ved dag 90 [15].

Ulempen ved ASO-behandling er, at der vil være behov for gentagne behandlinger med uger til måneders mellemrum, som det er tilfældet ved de ASO’er, der bruges klinisk til Duchennes muskeldystrofi og spinal muskelatrofi. Desuden er det uvist, om der er et tidsmæssigt terapeutisk vindue, hvor ASO-behandlingen kan forventes at være mest effektiv, f.eks. før der opstår irreversibel hjerneskade. Patientforeninger og epileptologer afventer med spænding kliniske forsøg med ASO-behandling ved Dravets syndrom.

Genterapi

Ved genterapi forstås manipulation med gener, dvs. ændring eller tilføjelse af DNA-sekvenser. Genterapi, hvor man går ind og retter genetiske varianter (gen-editering ved CRISPR-teknologi) direkte i patientens arvemateriale, er fjernt fra klinisk brug ved neurologiske sygdomme. Tilføjelse af DNA-sekvenser eller hele gener er derimod allerede i klinisk brug bl.a. ved spinal muskelatrofi [16]. Tilføjelsen af DNA sker ved brug af en vektor (ofte virus), som indfører sekvensen/genet i patientens/forsøgsdyrets arvemasse. Den kliniske brug af dette besværliggøres af mange faktorer. Bl.a. kan de vektorer, som vides at være uskadelige for mennesker, kun transportere en mindre mængde DNA (dvs. større gener kan ikke indsættes), vektoren skal kunne komme frem til de relevante celler (vil formodentlig kræve intratekal administration ved epilepsi), og da både øget og sænket aktivitet i hjernen kan føre til epilepsi, er det essentielt, at genterapien rammer den rette effekt og fører til ligevægt [17].

SCN1A er et oplagt mål for genterapi. I to studier har man undersøgt effekten af hhv. intracerebral administration af et rask SCN1A-gen og et »hjælpergen«, som øger SCN1A-kanalens aktivitet, i mus med Dravets syndrom. I studierne fandt man en delvis bedring af musenes symptomer, bl.a. nedsat mortalitet, nedsat anfaldshyppighed og en bedret adfærd. Resultaterne var dog ikke enstydige, og introduktionen af SCN1A-genet havde ingen effekt på de kognitive vanskeligheder [18, 19]. Genterapi bliver formodentlig først tilgængeligt for danske patienter om flere år. Og selv da kan økonomi forhindre, at behandlingen tilbydes alle.

KONKLUSION

Der er over 600 gener associeret med en monogen epilepsi [20], og man vurderer, at der er yderligere 1.000 endnu ikke kortlagte epilepsigener [8]. Cirka 24% af børn med epilepsidebut før 3-årsalderen havde en monogen epilepsi, hvilket svarer til en incidens på mindst 1/2.120 levendefødte [21]. De genetiske diagnoser var fordelt på 21 gener, hvor der var behandlingsmæssige konsekvenser for 11 af generne [21]. Med 60.000 fødsler i Danmark vil der årligt fødes mindst 30 børn, hvor genetisk diagnostik af deres epilepsi kan have en behandlingsmæssig konsekvens. Med indførelsen af hurtig genetisk udredning af de svært syge børn vil mange blive diagnosticeret tidligt i deres liv. Man vil undgå belastende, tidskrævende og dyre undersøgelser og med mere målrettet behandling forhåbentlig også bedre barnets prognose og livskvalitet. Der sker meget i feltet for personlig medicin inden for epilepsi. Mest aktuelt er målrettet behandling med allerede eksisterende lægemidler, inklusive dem, som er designet til helt andre sygdomme, herefter behandling med ASO’er, mens egentlig genterapi har længere udsigter.

Korrespondance Rikke S. Møller. E-mail: rimo@filadelfia.dkAntaget 11. maj 2022Publiceret på ugeskriftet.dk 27. juni 2022Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dkReferencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dkArtikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V02220122

Summary

Genetic factors provide individualised targeted treatment of epilepsy

Katrine M. Johannesen, Allan Bayat, Trine Bjørg Hammer & Rikke S. Møller

Ugeskr Læger 2022;184:V02220122

Epilepsy is a common neurological disorder characterized by recurrent and unprovoked seizures. Genetic factors are thought to play a major role, either as multiple risk factors in common epilepsies or as single gene variants in rare monogenic epilepsies. The latter are more often found in individuals with early seizure onset and comorbidities. This review finds that, as technology has accelerated our knowledge on monogenic epilepsies, we slowly move from diagnostics to the clinical application of a genetic diagnosis to optimize treatment. Thus, sometimes a genetic diagnosis provides a targeted treatment strategy.

Referencer

Referencer

  1. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014;55(4):475-82.

  2. Thomas RH, Berkovic SF. The hidden genetics of epilepsy-a clinically important new paradigm. Nat Rev Neurol. 2014;10(5):283-92.

  3. Moller RS, Larsen LH, Johannesen KM et al. Gene panel testing in epileptic encephalopathies and familial epilepsies. Mol Syndromol. 2016;7(4):210-19.

  4. Bayat A, Bayat M, Rubboli G, Møller RS. Epilepsy syndromes in the first year of life and usefulness of genetic testing for precision therapy. Genes (Basel). 2021;12(7):1051.

  5. Møller RS, Hammer TB, Rubboli G et al. From next-generation sequencing to targeted treatment of non-acquired epilepsies. Expert Rev Mol Diagn. 2019;19(3):217-28.

  6. Scheffer IE, Liao J. Deciphering the concepts behind "epileptic encephalopathy" and "developmental and epileptic encephalopathy". Eur J Paediatr Neurol. 2020;24:11-4.

  7. Sheidley BR, Malinowski J, Bergner AL et al. Genetic testing for the epilepsies: a systematic review. Epilepsia. 2022;63(2):375-87.

  8. Kaplanis J, Samocha KE, Wiel L et al. Evidence for 28 genetic disorders discovered by combining healthcare and research data. Nature. 2020;586(7831):757-62.

  9. Schwantje M, Verhagen LM, van Hasselt PM, Fuchs SA. Glucose transporter type 1 deficiency syndrome and the ketogenic diet. J Inherit Metab Dis. 2020;43(2):216-22.

  10. Wolff M, Johannesen KM, Hedrich UBS et al. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. Brain. 2017;140(5):1316-36.

  11. Dilena R, Striano P, Gennaro E et al. Efficacy of sodium channel blockers in SCN2A early infantile epileptic encephalopathy. Brain Dev. 2017;39(4):345-48.

  12. Lagae L, Sullivan J, Knupp K et al. Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10216):2243-54.

  13. Hedrich UBS, Lauxmann S, Wolff M et al. 4-aminopyridine is a promising treatment option for patients with gain-of-function KCNA2-encephalopathy. Sci Transl Med. 2021;13(609):eaaz4957.

  14. Rinaldi C, Wood MJA. Antisense oligonucleotides: the next frontier for treatment of neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2018;14(1):9-21.

  15. Han Z, Chen C, Christiansen A et al. Antisense oligonucleotides increase Scn1a expression and reduce seizures and SUDEP incidence in a mouse model of Dravet syndrome. Sci Transl Med. 2020;12(558):eaaz6100.

  16. Jablonka S, Hennlein L, Sendtner M. Therapy development for spinal muscular atrophy: perspectives for muscular dystrophies and neurodegenerative disorders. Neurol Res Pract. 2022;4(1):2.

  17. Zhang L, Wang Y. Gene therapy in epilepsy. Biomed Pharmacother. 2021;143:112075.

  18. Mora-Jimenez L, Valencia M, Sanchez-Carpintero R et al. Transfer of SCN1A to the brain of adolescent mouse model of Dravet syndrome improves epileptic, motor, and behavioral manifestations. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;25:585-602.

  19. Niibori Y, Lee SJ, Minassian BA, Hampson DR. Sexually divergent mortality and partial phenotypic rescue after gene therapy in a mouse model of Dravet syndrome. Hum Gene Ther. 2020;31(5-6):339-351.

  20. Stefanski A, Calle-Lopez Y, Leu C et al. Clinical sequencing yield in epilepsy, autism spectrum disorder, and intellectual disability: a systematic review and meta-analysis. Epilepsia. 2021;62(1):143-51.

  21. Symonds JD, Zuberi SM, Stewart K et al. Incidence and phenotypes of childhood-onset genetic epilepsies: a prospective population-based national cohort Brain. 2019;142(8):2303-18.

  22. Absalom NL, Liao VWY, Kothur K et al. Gain-of-function GABRB3 variants identified in vigabatrin-hypersensitive epileptic encephalopathies. Brain Commun. 2020;2(2):fcaa162.

  23. Bayat A, Aledo-Serrano A, Gil-Nagel A et al. Pyridoxine or pyridoxal-5-phosphate treatment for seizures in glycosylphosphatidylinositol deficiency: a cohort study. Dev Med Child Neurol. 2022;64(6):789-98.

  24. Krey I, von Spiczak S, Johannesen KM et al. L-serine treatment is associated with improvements in behavior, EEG, and seizure frequency in individuals with GRIN-related disorders due to null variants. Neurotherapeutics. 2022 (online 7. jan).

  25. Miceli F, Soldovieri MV, Weckhuysen S et al. KCNQ2-related disorders. I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA et al, red. GeneReviews. Seattle (WA) 1993.

  26. Millichap JJ, Park KL, Tsuchida T et al. KCNQ2 encephalopathy: features, mutational hot spots, and ezogabine treatment of 11 patients. Neurol Genet. 2016;2(5):e96.

  27. Fitzgerald MP, Fiannacca M, Smith DM et al. Treatment responsiveness in KCNT1-related epilepsy. Neurotherapeutics. 2019;16(3):848-57.

  28. Helbig I, Ellis CA. Personalized medicine in genetic epilepsies – possibilities, challenges, and new frontiers. Neuropharmacology. 2020;172:107970.

  29. Moloney PB, Cavalleri GL, Delanty N. Epilepsy in the mTORopathies: opportunities for precision medicine. Brain Commun. 2021;3(4):fcab222.

  30. Guerrini R, Balestrini S, Wirrell EC, Walker MC. Monogenic epilepsies: disease mechanisms, clinical phenotypes, and targeted therapies. Neurology. 2021;97(17):817-31.

Der er i øjeblikket tekniske problemer med at vise kommentarer på Ugeskriftets artikler. Vi arbejder på sagen