Genetisk HFE-hæmokromatose

Genetisk hæmokromatose er betegnelsen for hæmokromatose forårsaget af genvarianter (mutationer), der disponerer til øget jernoptagelse og jernophobning i kroppen. Der findes et stort antal gener, som regulerer jernoptagelsen, men langt størstedelen af sygdomstilfældene skyldes mutationer i HFE på kromosom 6 (HFE-hæmokromatose). Mutationerne nedarves autosomalt recessivt [1, 2]. De fleste patienter er homozygote for HFE-C282Y-mutationen, mens HFE-H63D og HFE-S65C ses hos mange.

FOREKOMST

HFE-hæmokromatose defineres ved homozygoti eller compound-heterozygoti for HFE-mutationer. Blandt danskere er 0,36% (ca. 20.000 personer) C282Y-homozygote, og 11% er C282Y-heterozygote, C282Y/H63D- eller C282Y/S65C-compound-heterozygote. Blandt patienter med hæmokromatose er 97% C282Y-homozygote. Det er den hyppigste genetiske disposition til sygdom, idet mere end 500.000 etniske danskere er bærere af C282Y-mutationen.

PATOGENESE

Hepcidin er master regulator af jernhomøostasen og
inaktiverer ferroportin, som styrer jerntransporten ud af cellen i enterocytter, hepatocytter og makrofager. HFE-komplekser på hepatocytterne stimulerer produktionen af hepcidin, som hæmmer den intestinale jernoptagelse. Ved defekt HFE-kompleks er hepcidinproduktionen nedsat, hvilket øger jernoptagelsen og medfører høj plasmakoncentration af jern og høj plasmatransferrinmætning [1]. Ved transferrinmætning på > 60% cirkulerer ikketransferrinbundet jern i blodet og optages i vævene. Intracellulært jern danner frie hydroxylradikaler og udløser oksidativt stress samt cellulær nekrose og fibrose.

JERNSTATUS

Plasmaferritin er biomarkør for kroppens jernindhold, 1 µg/l svarer til 7-7,5 mg jern. Et ferritinniveau på 1.000 µg/l svarer til et jernoverskud på 7-7,5 g.

Transferrinmætningen er markør for jernforsyningen til vævene. En fastetransferrinmætning > 45% er første indikator for HFE-hæmokromatose, mens ferritinniveauet stiger senere. En transferrinmætning > 45% bør udløse en kontrolmåling og måling af ferritinniveau. Er mætningen ved to målinger > 45%, skal der undersøges for HFE-mutationer (C282Y og H63D).

PENETRANS

Penetransen afhænger af køn, alder og samspillet mellem HFE-mutationerne og andre non-HFE-gener, som styrer jernhomøostasen. Eksterne faktorer, f.eks. kostens jernindhold og sammensætning, alkoholforbrug, jerntilskud og bloddonation [3] påvirker penetransen. Blodtab ved menstruationer og fødsler nedsætter penetransen [4]. Man skelner mellem en præklinisk fase og en klinisk fase med symptomer og organpåvirkning.

Biokemisk penetrans

Biokemisk penetrans defineres ved transferrinmætning > 45% samt ferritinniveau > 200 µg/l hos kvinder og > 300 µg/l hos mænd. Penetransen blandt C282Y-homozygote danske mænd er høj: 94% har ferritinniveau > 300 µg/l, og 44% har > 800 µg/l [2]. Blandt C282Y/H63D-compound-heterozygote er penetransen 1-2% [2]. Blandt H63D-homozygote har 16% høj transferrinmætning, og 29% har højt ferritinniveau [5, 6].

Klinisk penetrans

Klinisk penetrans er biokemisk penetrans plus symptomer eller organpåvirkning. Penetransen er høj hos mænd og lavere hos kvinder. Blandt 40-69-årige, C282Y-homozygote nordeuropæere havde 28,4% af mændene og 1,2% af kvinderne jernophobningssygdom [7]. Blandt C282Y/H63D-compound-heterozygote havde 1,2% af mændene og ingen af kvinderne jernophobningssygdom [8]. Blandt H63D-homozygote havde 6,7% jernophobningssygdom [6].

SYMPTOMER OG ORGANMANIFESTATIONER

Det kliniske billede afhænger af, hvor tidligt diagnosen stilles. Med tiltagende jernophobning får patienterne symptomer og organpåvirkning [9].

Symptomer ses typisk hos mænd over 30 år og hos kvinder efter menopausen i form af træthed, ledsmerter, mavesmerter og nedsat libido samt erektil dysfunktion hos mænd [10, 11] (Tabel 1). Blandt danske patienter var de første symptomer træthed (80%), ledsmerter (65%) og nedsat libido (40%) [10]. Træthed er også et symptom på jernmangel, og en del patienter tager derfor jerntilskud på eget initiativ eller på lægens opfordring, uden at få undersøgt jernstatus [11, 12].

Organer, der påvirkes af jernophobningen

Lever

Jern ophobes i hepatocytterne. Første tegn på leverpåvirkning er forhøjede leverenzymer. Ved ferritinniveau > 700 µg/l ses der begyndende leverfibrose [9, 12], der kan udvikle sig til cirrose og kompliceres med hepatocellulært karcinom (HCC) og leverinsufficiens [10, 13]. Næsten alle patienter med cirrose har ferritinniveau > 1.000 µg/l.

Uselekterede patienter med cirrose har ti gange højere forekomst af C282Y-homozygoti end baggrundspopulationen og bør screenes for hæmokromatose [14].

HFE-cirrose adskiller sig ikke klinisk fra cirrose af andre årsager [15], og risikoen for udvikling af HCC er 20 gange højere hos patienter med cirrose end hos baggrundspopulationen. Hos uselekterede patienter med HCC er frekvensen af C282Y-homozygoti 6-10%, og de bør screenes for hæmokromatose.

Hos C282Y-homozygote viste et svensk studie ingen øget forekomst af ekstrahepatisk cancer [16], mens danske patienter med transferrinmætning > 60% har øget hyppighed af alle cancerformer [17]. Der er fundet øget risiko for mammacancer hos kvinder og kolorektal cancer hos begge køn [18].

Hjerte

Der ses forskellige former for arytmier, senere kardiomyopati og hjerteinsufficiens, som tidligere var en hyppig dødsårsag hos disse patienter [19].

Led og knogler

Jernaflejring i synovialis medfører osteoartritis med ledsmerter oftest i metakarpofalangealleddene [7], store led kan også afficeres [10]. Osteopeni ses hos 41% og osteporose hos 25%.

Pancreas

Destruktion af insulinproducerende celler fører til diabetes, som initialt ikke er insulinkrævende. Hyppigheden af diabetes afhænger af, hvor tidligt diagnosen stilles [10]. Den eksokrine pancreasfunktion påvirkes ikke.

Hypofyse

Jern kan ophobes i alle hypofysens celler [20]. Gonadotrope celler påvirkes først med nedsat produktion af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon samt sekundær hypogonadisme. Kvinder får nedsat libido, og præmenopausale kvinder får amenoré. Mænd får nedsat testosteronproduktion, nedsat libido og erektil dysfunktion. Hypogonadisme per se giver øget risiko for osteoporose.

Thyroidea

Jernophobning ses ofte i thyroidea. Hyppigheden af klinisk og subklinisk hypotyroidisme hos patienterne synes ikke at være øget i forhold til hos baggrundspopulationen.

Hud

Kombinationen af jernaflejring og øget melaninproduktionen kan medføre øget pigmentering af huden (»bronzediabetes«) [10].

DIAGNOSTISK UDREDNING

Den diagnostiske udredning er vist i flowdiagrammet i Figur 1. Patienter med de i Tabel 1 nævnte symptomer og kliniske fund bør altid have tjekket deres jernstatus. De indledende undersøgelser (blodprøver) kan udføres af alle læger, og de øvrige undersøgelser skal udføres på specialafdelinger.

Parakliniske undersøgelser

Ultralydskanning af leveren udføres ved forhøjede niveauer af leverenzym og til diagnostik af cirrose og HCC. Leverbiopsi med bestemmelse af jernindholdet var tidligere standard ved diagnostik af hæmokromatose.

Nu anvendes leverbiopsi ved tvivl om diagnosen, som f.eks. kan være non-HFE-hæmokromatose, metabolisk syndrom, dysmetabolic iron overload syndrome, nonalkoholisk fedtleversygdom [21], alkoholiske leversygdomme med højt ferritinniveau og moderat jernoverskud, samt til vurdering af fibrose/cirrose og HCC.

MR-skanning af leveren er velegnet til måling af jernindholdet [22]. Ved MR-skanning af hjertet eller myokardiebiopsi vurderes jernindholdet i myokardiet.

Ekkokardiografi bør altid udføres ved mistanke om hjertesygdom.

Røntgenoptagelse af leddene bruges til vurdering af artritis. Der findes et radiologibaseret reumatologisk scoringssystem for patienter med HFE-lidelse [23].

Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA-skanning) anvendes til diagnostik af osteopeni og ostoporose.

BEHANDLING

Kroppens jernoverskud fjernes ved tapninger af fuldblod (venesectio) [24] (Figur 2 og Figur 3); 450 ml blod indeholder 220-300 mg jern afhængig af hæmoglobinniveauet. Behandlingen er enkel, effektiv, billig og uden væsentlige bivirkninger. Erytropoiesen fungerer normalt, og de fleste patienters hæmoglobinniveau stiger hurtigt efter tapning.

Man starter med induktionsbehandling, venesectio 400-500 ml med 1-2 ugers interval til ferritinniveauet er < 100 µg/l (Tabel 2). Hæmoglobinniveauet måles efter hver venesectio, og ferritinniveauet måles efter hver fjerde venesectio. Hos ældre patienter med komorbiditeter modificeres tapperegimet, så der tappes mindre end 400 ml, og/eller tappeintervallerne forlænges. Plasmafolat- og plasmacobalaminniveauet tjekkes, evt. gives der tilskud af folinsyre og B₁₂-vitamin.

Herefter går man over til vedligeholdelsesbehandling med tapning 1-4 gange årligt, hvor ferritinniveauet holdes på 50-100 µg/l og transferrinmætningen på < 60%. Hæmoglobin-, ferritin- og transferrinmætning måles før hver venesectio. Blodprøver tages hver 3.-4. måned, og ud fra disse tages der stilling til fornyet tapning. Patienterne følges med livslang kontrol.

Patienter i den prækliniske fase og patienter med lette symptomer uden organpåvirkning indgår i mange lande i bloddonorkorpset [25]. I Danmark er der ikke konsensus om dette, hvilket er påkrævet, da mange bloddonorer har hæmokromatose uden at vide det –
og patienterne føler frustration over, at blodet bliver kasseret og ikke anvendt. Mange blodbanker måler
ferritinniveauet hos bloddonorer for at tjekke jernstatus – herved kan man også finde donorer med hæmokromatose. Med det nuværende antal bloddonorer på 215.000 skønnes der at være ca. 750 C282Y-homozygote donorer, og kun et fåtal af disse er blevet identificeret.

Patienter, der ikke tåler venesectio, tilbydes jernkelerende behandling med parenteral deferoxaminmesilat, peroral deferipron eller deferasirox. Behandlingen er mindre effektiv end venesectio og har bivirkninger.

Der er udviklet hepcidinagonister, som, når de bliver godkendt til klinisk brug, vil være et stort fremskridt i behandlingen af hæmokromatose [26].

PROGNOSE

Patienter, der var i den prækliniske- og den kliniske fase og ikke havde permanent organskade, havde efter behandlingen samme overlevelse som baggrundspopulationen [27]. Danske patienter, der ikke blev behandlet eller fik insufficient behandling, havde kortere overlevelse end patienter, der fik korrekt behandling [28]. C282Y-homozygote mænd med ferritinniveau > 1.000 μg/l havde højere forekomst af kronisk træthed, artritis og leversygdom end mænd uden HFE-mutationer [7]. Patienter med ferritinniveau < 1.000 µg/l på diagnosetidspunktet havde lavere mortalitet end patienter med ferritinniveau > 2.000 µg/l [27].

Patienter, der havde HFE-hæmokromatose, ferritinniveau på 300-1.000 µg/l og blev behandlet med erytrocytaferese, havde større bedring i trætheds- og kognitivscore end patienter, der blev behandlet med plasmaferese [29].

Patienter med organskader skal også behandles med venesectio, som hos de fleste medfører bedring i organfunktionerne. Hos patienter med leverpåvirkning inklusive cirrose [15] bedres de biokemiske leverparametre. Patienter med diabetes kan ofte nedtrappes i
perorale antidiabetika eller insulin efter venesectio, og hos patienter med kardiomyopati bedres hjertefunktionen, når jernoverskuddet er fjernet. Derimod persisterer ledsmerter og sekundær hypogonadisme ofte trods behandling. Syreproduktionen i ventriklen fremmer jernoptagelsen, derfor kan behandling med protonpumpehæmmere hos patienter, der er i vedligeholdelsesfasen, forlænge tapningsintervallerne.

Patienter med cirrose og leverinsufficiens kan behandles med levertransplantation, og patienter med kardiomyopati kan behandles med hjertetransplantation.

KOST OG VITAMINTILSKUD

Kosten bør følge kostrådene fra Fødevarestyrelsen, jernindholdet bør være så lavt som muligt, og jernberigede fødevarer skal undgås. Kostændringer kan have betydning for tappeintervallerne. Te indtaget til måltiderne hæmmer jernoptagelsen og forlænger tappeintervallerne [30]. Det må være op til den enkelte patient, om denne ønsker at omlægge kosten for at forlænge tappeintervallerne.

C-vitamintilskud indtaget til måltiderne fremmer jernoptagelsen, og C-vitamintilskud skal derfor indtages mellem måltiderne. Alkohol indtaget til måltiderne øger jernoptagelsen; indtaget bør derfor begrænses og ikke overstige Sundhedsstyrelsens anbefalinger. Under induktionsbehandling kan det være nødvendigt med
vitamintilskud specielt af folinsyre og B₁₂-vitamin.

FAMILIEUDREDNING

Ved HFE-hæmokromatose bør probandens nærmeste genetiske slægtninge, forældre, søskende og børn udredes for bærerstilstand af mutationen.

KONKLUSION

HFE-hæmokromatose er den hyppigste genetiske disposition til sygdom hos etniske danskere, da mere end 500.000 er bærere af C282Y-mutationen. I den prækliniske fase ses der gradvis jernophobning i kroppen, og ca. 30% af mændene udvikler klinisk sygdom, mens penetransen er lavere hos kvinderne. Debutsymptomer er træthed, ledsmerter, nedsat libido/erektil dysfunktion, diabetes og tegn til hjertesygdom. Senere indtræder organskader med cirrose, kardiomyopati, pancreasfibrose og osteoporose. Behandlingen består af blodtapninger, der, hvis de påbegyndes i den prækliniske eller tidlige kliniske fase, medfører normal overlevelse. Mange patienter møder i sygdomsforløbet forskellige læger fra flere specialer, før diagnosen stilles. Læger i de involverede specialer (alment praktiserende læger, reumatologer, endokrinologer, hepatologer og kardiologer) bør derfor have kendskab til sygdommen. Screening for hæmokromatose er omkostningseffektiv og bør derfor overvejes.

Dansk Hæmokromatoseforening blev stiftet i 2012 (https://www.haemokromatose.dk/). Udredning og behandling af hæmokromatose sker nu i regi af det gastroenterologiske-hepatologiske speciale.

Korrespondance: Nils T. Milman. E-mail: nils.milman@outlook.com

Antaget: 30. oktober 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. december 2018

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk