Genetisk screening af adopterede raske individer

Brugen af genetiske analyser øges til stadighed, hvilket skaber både nye muligheder og nye problemstillinger. I den offentlige sektor tilbydes genetiske undersøgelser i stigende omfang til risikopersoner, f.eks. dem, der har familiær ophobning af sygdom. Også på det private marked bliver de såkaldte direct-to-consumer genetic tests (DTC-GT) mere og mere udbredte [1]. Her tilbydes information om bl.a. genetisk ophav og sygdomsdispositioner. En nyligt antaget dansk undersøgelse viste, at 13,9% af de adspurgte var interesserede i en genetisk screening med fokus på cancerrisiko, og at 2,5% af de adspurgte allerede havde fået foretaget DTC-GT [1].

I den offentlige sundhedssektor diskuteres, hvilke grupper der ud fra sundhedsfaglige, etiske og økonomiske argumenter kan tilbydes genetisk undersøgelse. Som udgangspunkt tilbydes genetisk undersøgelse til personer, hvor der er mistanke om arvelig disposition, ofte pga. familieanamnese. For personer, der ikke kender deres biologiske families sygdomshistorik, som f.eks. adopterede, er der en særlig udfordring. Adopterede kan være ikkeerkendte bærere af genetiske dispositioner og dermed mangle tilbud om relevante screeningsprogrammer og præventive tiltag. I denne artikel resumeres, på baggrund af en systematisk litteratursøgning i PubMed og tilgængelige guidelines, viden om patienternes ønske samt viden om fordele og ulemper ved genetisk screening af raske adopterede voksne personer. Genetiske undersøgelser af børn som led i selve adoptionsprocessen vil ikke blive adresseret i denne artikel.

GENETISK SCREENING AF ADOPTEREDE

Indikationer for genetisk analyse af raske er typisk forekomst af sikker genetisk sygdom i familien, hvor prædiktiv test for en kendt sygdomsfremkaldende variant kan tilbydes, eller mistanke om arvelig disposition for sygdom i familien, uden der er fundet en sygdomsfremkaldende variant, f.eks. ved familiær ophobning af cancersygdom. I de nuværende danske guidelines på området anbefales kun genetisk undersøgelse, hvis en af disse indikationer er opfyldt. De fleste adopterede vil derfor sjældent blive tilbudt genetisk udredning, medmindre de har udviklet sygdom. De er dermed også delvist frataget muligheder for præventive tiltag. Et tilbud om genetisk screening af asymptomatiske adopterede kunne være et værktøj til delvist at opveje for den ukendte familieanamnese i denne gruppe.

En model for genetisk screening af adopterede kunne være undersøgelse af udvalgte gener, hvor det vides, at sygdomsfremkaldende varianter medfører en høj risiko for en sygdom, som i væsentlig grad kan forhindres eller forebygges. American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicerede i 2013 en liste med først 56, så 59 gener (efter revision i 2017), som en ekspertgruppe har vurderet opfylder dette kriterium – de såkaldte actionable genes [2, 3]. Sandsynligheden for at påvise en sygdomsfremkaldende variant i disse gener hos en rask person er estimeret 1-11%, afhængig af etnicitet [4-7].

Ved hjælp af genetiske analyser kan man identificere personer, som er i særlig risiko, med det formål at tilbyde skærpede kontrolprogrammer. Individuelt tilpassede kontrolprogrammer kan statistisk set sænke mortaliteten og morbiditeten af sygdom. Et eksempel er familiær hyperkolesterolæmi (FH), hvor bærere af en sygdomsfremkaldende variant i et FH-associeret gen har ca. 12 gange højere risiko for tidlig død end baggrundsbefolkningen [8]. Tidligt indsættende behandling kan nedsætte risikoen betydeligt [9]. Et andet eksempel er sygdomsfremkaldende varianter i BRCA1 eller BRCA2, som for kvindelige bærere er forbundet med en høj risiko for bryst- og ovariecancer. Kvindelige bærere, der følger tilbuddet om kliniske kontroller, er vist at have samme middellevetid som baggrundsbefolkningen [10, 11]. Gennemsnitslevealderen for kvindelige bærere, der ikke følger disse tilbud, er reduceret [10].

Resultaterne af nogle studier tyder på, at adopterede kan have højere risiko for arvelig sygdom end ikkeadopterede, måske fordi forekomst af alvorlig sygdom i den biologiske familie kan have været en medvirkende faktor i beslutningen om bortadoption. I et studie fra Sverige fandt man, at der hos 0,7% af adopterede udvikledes kolorektalcancer [12], mens det kun gjaldt for 0,4% af baggrundsbefolkningen [13]. Den samme tendens sås ved brystcancer [12, 14]. Området er dog ikke velbelyst.

Studier viser, at mange adopterede søger en erstatning for den manglende information om familieanamnesen, særligt for at få viden om deres børns risiko for sygdom [15]. I flere publikationer fremhæves det, at genetiske undersøgelser delvist kan opleves som kompenserende for den ukendte familieanamnese [16, 17]. Mange adopterede opsøger da også på eget initiativ genetiske undersøgelser, typisk ved DTC-GT i privat regi [17]. I flere studier har man undersøgt DTC-brugeres motivation [18, 19]. Lee et al finder i en undersøgelse af 117 adopterede, at 59,6% af de adspurgte primært benyttede DTC-GT til at søge information om sygdomsrisiko. Andre bevæggrunde var et ønske om at forbedre deres medicinske behandling (22,3%) og at belyse sygdomsrisikoen for deres børn og børnebørn (24,5%) [19]. Baptista et al fandt, at adopterede i højere grad end ikkeadopterede begrunder deres brug af DCT-GT med manglede information, og de lægger større vægt på information om sygdomsdispositioner end andre brugere [19].

Ulemper ved genetisk screening af adopterede

Ved al genetisk screening er der risiko for at skabe en øget (og muligvis unødig) bekymring eller en falsk tryghed.

Klassifikation af genetiske varianter (dvs. vurdering af om en variant er sygdomsfremkaldende eller ej) er helt generelt en specialistopgave, og vurderingen af en konkret variant kan variere, selv mellem anerkendte laboratorier [6, 7, 16, 20].

Fortolkningen af genetiske analyser rummer særlige vanskeligheder for adopterede. Manglende viden om familieanamnesen medfører større usikkerhed ved fortolkningen, da det ikke kan afgøres, om en funden genetisk variant segregerer med sygdom eller evt. er nyopstået hos patienten – faktorer, som typisk vil indgå i klassificering af en genetisk variant.

Baptista et al påpeger, at selvom man i nogle studier har fundet lille sammenhæng mellem sygdomsrisiko baseret på DTC-GT-resultater og familieanamnese, er det endnu uvist, om det er brugbart i situationer, hvor man ikke har kendskab til historikken [19]. Dette er i overensstemmelse med nyligt fundne resultater fra vores gruppe, hvor det påvises, at halvdelen af de personer, der har fået foretaget DTC-GT, er blevet bekymrede efter testen. Derudover peger undersøgelsen også på store vanskeligheder med at forstå og fortolke resultatet af DTC-GT korrekt for den enkelte person [1].

Også tilgængelighed af relevant referencemateriale har betydning for sikkerheden af fortolkningen. I Danmark har en væsentlig, om end faldende, andel af adopterede en etnisk baggrund i mindre undersøgte populationer end den danske, hvilket kan nedsætte anvendeligheden af almindeligt anvendte referencematerialer.

Fortolkningen af en genetisk variants betydning afhænger også af penetransen af sygdommen i den enkelte familie, hvilket er ukendt hos adopterede [16]. Med penetrans menes antallet af bærere af en genetisk variant, der udviser tilhørende fænotype. Flere gener på ACMG’s actionable-liste udviser nedsat penetrans, hvilket vanskeliggør vurderingen af variantens sygdomsmæssige betydning for individet [7, 21].

Der er derfor flere forhold, der gør det svært at give en pålidelig vurdering af en persons sygdomsrisiko på baggrund af genetisk screening alene. Der er også andre muligheder for delvist at kompensere for den manglende viden om familieanamnese. American Society of Human Genetics publicerede allerede i 1991 en rapport med anbefalinger inden for emnet. Her anerkendes det, at adopterede er i risiko for at miste information om sygdomsdispositioner under adoptionsprocessen, og det anbefales, at information om familieanamnesen skal sikres og lagres til fremtidig brug som led i enhver adoptionsproces [22]. Det er endvidere foreslået, at man kunne arbejde på at uddybe og kontinuerligt opdatere familieanamnesen fra den biologiske familie evt. via adoptionsbureauet [15]. Derudover kunne man fremme det sundhedspolitiske arbejde for åben adoption og uddannelse af sundhedspersonale i håndtering af adopterede i sundhedssystemet.

GENERELLE ANBEFALINGER VEDRØRENDE GENETISK SCREENING

Hvis en patient får foretaget omfattende genetisk analyse som f.eks. helgenomsekventering, genereres der data om andre gener, end dem, der er relevante for patientens sygdom.

ACMG anbefalede i 2013, at man i sådanne tilfælde foretager genetisk screening for sygdomsfremkaldende varianter i de førnævnte actionable genes [2]. Ved revision af selskabets guidelines i 2017 blev anbefalingen opretholdt, men der blev tillagt en anbefaling om at give patienterne mulighed for at frabede sig information om fund, der ikke er relateret til deres primære sygdom [23]. I 2019 præciserede selskabet, at listen over actionable genes ikke er valideret til generel befolkningsscreening, men kun bør bruges, når der i klinisk regi er lavet omfattende genetisk analyse [24].

European Society of Human Genetics (ESHG) anbefalede i 2015 og igen i 2020 i modsætning hertil, at genetiske analyser udføres så præcist som muligt, altså med vægt på de relevante gener afhængigt af patientens symptomer [25, 26]. I ESHG’s reviderede guideline fra 2020 anbefales fortsat denne målrettede tilgang, men genetisk screening frarådes ikke længere direkte, og det konkluderes, at pilotstudier er berettigede for at opbygge mere viden. Det indskærpes, at forudgående rådgivning og samtykke er essentielt, og at proportionalitet og effekt på ressourceforbrug i sundhedssystemet skal medtænkes. Det berøres kort, at hvis der indføres genetisk screening ved omfattende genetiske analyser af patienter, introduceres der en ny ulighed mellem dem, der undersøges pga. sygdom, og den øvrige population. ESHG vurderer dog, at argumentet »hvad ikke alle skal have, skal ingen have« ikke gælder i denne sammenhæng, og at de lavere omkostninger ved at tillægge screening til allerede gennemførte omfattende analyser retfærdiggør, at proceduren kan overvejes, uden at man forholder sig til genetisk screening af den øvrige population [26]. I Tabel 1 sammenholdes som eksempel screening af BRCA-generne med Sundhedsstyrelsens kriterier for vurdering af befolkningsrettede screeningsprogrammer.

Der foreligger ikke danske eller internationale guidelines vedrørende genetisk undersøgelse af voksne adopterede og heller ikke en officiel stillingtagen til adopteredes brug af DTC-GT. På et mere overordnet plan drøftes spørgsmålet om indikationerne for screening af udvalgte gener hos raske generelt i disse år i ind- og udland pga. den stigende brug af omfattende genetiske analyser både i sundhedsvæsnet og ved DTC-GT.

KONKLUSION

Værdien af screening af adopterede for arvelig sygdom debatteres stadig. På den ene side observeres et stort behov for information om genetisk disposition blandt adopterede, og genetisk screening kunne bidrage til at reducere den helbredsmæssige konsekvens af ikke at kende sin familieanamnese. På den anden side er fortolkningen i netop denne gruppe udfordret af ekstra kompleksitet i klassifikationen af genetiske varianter. På nuværende tidspunkt tilbydes genetisk screening til asymptomatiske adopterede ikke i sundhedsvæsenet, men det har vist sig at være populært blandt adopterede at få foretaget DTC-GT som alternativ. DTC-GT kan resultere i unødig bekymring eller falsk tryghed på grund af manglende adgang til rådgivning og kompetent variantfortolkning. Adgang til genetisk screening i sundhedsvæsnet vil delvist kompensere for førnævnte ulemper, men vil indvarsle et paradigmeskifte i forhold til genetisk screening. Yderligere undersøgelser af adopteredes ønsker om genetisk screening og deres brug af DTC-GT samt viden om de reelle psykosociale og helbredsmæssige effekter af dette er nødvendige. Fælles nationale og internationale retningslinjer bør udvikles for at sikre en ensrettet og evidensbaseret tilgang til de komplekse genetiske problemstillinger, som adopterede står over for.

Korrespondance Birgitte Rode Diness.
E-mail: Birgitte.Rode.Diness@regionh.dk
Antaget 27. januar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 29. marts 2021
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Taksigelser Jette Bune Rasmussen takkes for illustrationen.
Referencer findes i artiklen på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V11200810