Content area

|
|

Genetisk screening af adopterede raske individer

Forfatter(e)

Tanja Røhmer Wriedt1, 2, Anne-Marie Axø Gerdes1, 2, Laura Kirstine Roos1, Sophia Hammer-Hansen1, Maria Bejerholm Christensen1 & Birgitte Rode Diness1, 2

1) Klinisk Genetisk Afdeling, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet, 2) Institut for Klinisk Medicin, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet

Ugeskr Læger 2021;183:V11200810

Brugen af genetiske analyser øges til stadighed, hvilket skaber både nye muligheder og nye problemstillinger. I den offentlige sektor tilbydes genetiske undersøgelser i stigende omfang til risikopersoner, f.eks. dem, der har familiær ophobning af sygdom. Også på det private marked bliver de såkaldte direct-to-consumer genetic tests (DTC-GT) mere og mere udbredte [1]. Her tilbydes information om bl.a. genetisk ophav og sygdomsdispositioner. En nyligt antaget dansk undersøgelse viste, at 13,9% af de adspurgte var interesserede i en genetisk screening med fokus på cancerrisiko, og at 2,5% af de adspurgte allerede havde fået foretaget DTC-GT [1].

Hovedbudskaber

  • Adopterede kender sjældent deres familieanamnese og dermed disposition for arvelige sygdomme.

  • Mange ønsker at få belyst eventuelle dispositioner ved genetisk screening, men fortolkningen er kompliceret.

  • Fordele og ulemper ved genetisk screening, generelt og af adopterede, diskuteres nationalt og internationalt, men fælles retningslinjer mangler.

I den offentlige sundhedssektor diskuteres, hvilke grupper der ud fra sundhedsfaglige, etiske og økonomiske argumenter kan tilbydes genetisk undersøgelse. Som udgangspunkt tilbydes genetisk undersøgelse til personer, hvor der er mistanke om arvelig disposition, ofte pga. familieanamnese. For personer, der ikke kender deres biologiske families sygdomshistorik, som f.eks. adopterede, er der en særlig udfordring. Adopterede kan være ikkeerkendte bærere af genetiske dispositioner og dermed mangle tilbud om relevante screeningsprogrammer og præventive tiltag. I denne artikel resumeres, på baggrund af en systematisk litteratursøgning i PubMed og tilgængelige guidelines, viden om patienternes ønske samt viden om fordele og ulemper ved genetisk screening af raske adopterede voksne personer. Genetiske undersøgelser af børn som led i selve adoptionsprocessen vil ikke blive adresseret i denne artikel.

GENETISK SCREENING AF ADOPTEREDE

Indikationer for genetisk analyse af raske er typisk forekomst af sikker genetisk sygdom i familien, hvor prædiktiv test for en kendt sygdomsfremkaldende variant kan tilbydes, eller mistanke om arvelig disposition for sygdom i familien, uden der er fundet en sygdomsfremkaldende variant, f.eks. ved familiær ophobning af cancersygdom. I de nuværende danske guidelines på området anbefales kun genetisk undersøgelse, hvis en af disse indikationer er opfyldt. De fleste adopterede vil derfor sjældent blive tilbudt genetisk udredning, medmindre de har udviklet sygdom. De er dermed også delvist frataget muligheder for præventive tiltag. Et tilbud om genetisk screening af asymptomatiske adopterede kunne være et værktøj til delvist at opveje for den ukendte familieanamnese i denne gruppe.

En model for genetisk screening af adopterede kunne være undersøgelse af udvalgte gener, hvor det vides, at sygdomsfremkaldende varianter medfører en høj risiko for en sygdom, som i væsentlig grad kan forhindres eller forebygges. American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) publicerede i 2013 en liste med først 56, så 59 gener (efter revision i 2017), som en ekspertgruppe har vurderet opfylder dette kriterium – de såkaldte actionable genes [2, 3]. Sandsynligheden for at påvise en sygdomsfremkaldende variant i disse gener hos en rask person er estimeret 1-11%, afhængig af etnicitet [4-7].

Ved hjælp af genetiske analyser kan man identificere personer, som er i særlig risiko, med det formål at tilbyde skærpede kontrolprogrammer. Individuelt tilpassede kontrolprogrammer kan statistisk set sænke mortaliteten og morbiditeten af sygdom. Et eksempel er familiær hyperkolesterolæmi (FH), hvor bærere af en sygdomsfremkaldende variant i et FH-associeret gen har ca. 12 gange højere risiko for tidlig død end baggrundsbefolkningen [8]. Tidligt indsættende behandling kan nedsætte risikoen betydeligt [9]. Et andet eksempel er sygdomsfremkaldende varianter i BRCA1 eller BRCA2, som for kvindelige bærere er forbundet med en høj risiko for bryst- og ovariecancer. Kvindelige bærere, der følger tilbuddet om kliniske kontroller, er vist at have samme middellevetid som baggrundsbefolkningen [10, 11]. Gennemsnitslevealderen for kvindelige bærere, der ikke følger disse tilbud, er reduceret [10].

Mange adopterede efterspørger genetiske undersøgelser som kompensation for manglende kendskab til familieanamnese.Mange adopterede efterspørger genetiske undersøgelser som kompensation for manglende kendskab til familieanamnese.

Resultaterne af nogle studier tyder på, at adopterede kan have højere risiko for arvelig sygdom end ikkeadopterede, måske fordi forekomst af alvorlig sygdom i den biologiske familie kan have været en medvirkende faktor i beslutningen om bortadoption. I et studie fra Sverige fandt man, at der hos 0,7% af adopterede udvikledes kolorektalcancer [12], mens det kun gjaldt for 0,4% af baggrundsbefolkningen [13]. Den samme tendens sås ved brystcancer [12, 14]. Området er dog ikke velbelyst.

Studier viser, at mange adopterede søger en erstatning for den manglende information om familieanamnesen, særligt for at få viden om deres børns risiko for sygdom [15]. I flere publikationer fremhæves det, at genetiske undersøgelser delvist kan opleves som kompenserende for den ukendte familieanamnese [16, 17]. Mange adopterede opsøger da også på eget initiativ genetiske undersøgelser, typisk ved DTC-GT i privat regi [17]. I flere studier har man undersøgt DTC-brugeres motivation [18, 19]. Lee et al finder i en undersøgelse af 117 adopterede, at 59,6% af de adspurgte primært benyttede DTC-GT til at søge information om sygdomsrisiko. Andre bevæggrunde var et ønske om at forbedre deres medicinske behandling (22,3%) og at belyse sygdomsrisikoen for deres børn og børnebørn (24,5%) [19]. Baptista et al fandt, at adopterede i højere grad end ikkeadopterede begrunder deres brug af DCT-GT med manglede information, og de lægger større vægt på information om sygdomsdispositioner end andre brugere [19].

Ulemper ved genetisk screening af adopterede

Ved al genetisk screening er der risiko for at skabe en øget (og muligvis unødig) bekymring eller en falsk tryghed.

Klassifikation af genetiske varianter (dvs. vurdering af om en variant er sygdomsfremkaldende eller ej) er helt generelt en specialistopgave, og vurderingen af en konkret variant kan variere, selv mellem anerkendte laboratorier [6, 7, 16, 20].

Fortolkningen af genetiske analyser rummer særlige vanskeligheder for adopterede. Manglende viden om familieanamnesen medfører større usikkerhed ved fortolkningen, da det ikke kan afgøres, om en funden genetisk variant segregerer med sygdom eller evt. er nyopstået hos patienten – faktorer, som typisk vil indgå i klassificering af en genetisk variant.

Baptista et al påpeger, at selvom man i nogle studier har fundet lille sammenhæng mellem sygdomsrisiko baseret på DTC-GT-resultater og familieanamnese, er det endnu uvist, om det er brugbart i situationer, hvor man ikke har kendskab til historikken [19]. Dette er i overensstemmelse med nyligt fundne resultater fra vores gruppe, hvor det påvises, at halvdelen af de personer, der har fået foretaget DTC-GT, er blevet bekymrede efter testen. Derudover peger undersøgelsen også på store vanskeligheder med at forstå og fortolke resultatet af DTC-GT korrekt for den enkelte person [1].

Også tilgængelighed af relevant referencemateriale har betydning for sikkerheden af fortolkningen. I Danmark har en væsentlig, om end faldende, andel af adopterede en etnisk baggrund i mindre undersøgte populationer end den danske, hvilket kan nedsætte anvendeligheden af almindeligt anvendte referencematerialer.

Fortolkningen af en genetisk variants betydning afhænger også af penetransen af sygdommen i den enkelte familie, hvilket er ukendt hos adopterede [16]. Med penetrans menes antallet af bærere af en genetisk variant, der udviser tilhørende fænotype. Flere gener på ACMG’s actionable-liste udviser nedsat penetrans, hvilket vanskeliggør vurderingen af variantens sygdomsmæssige betydning for individet [7, 21].

Der er derfor flere forhold, der gør det svært at give en pålidelig vurdering af en persons sygdomsrisiko på baggrund af genetisk screening alene. Der er også andre muligheder for delvist at kompensere for den manglende viden om familieanamnese. American Society of Human Genetics publicerede allerede i 1991 en rapport med anbefalinger inden for emnet. Her anerkendes det, at adopterede er i risiko for at miste information om sygdomsdispositioner under adoptionsprocessen, og det anbefales, at information om familieanamnesen skal sikres og lagres til fremtidig brug som led i enhver adoptionsproces [22]. Det er endvidere foreslået, at man kunne arbejde på at uddybe og kontinuerligt opdatere familieanamnesen fra den biologiske familie evt. via adoptionsbureauet [15]. Derudover kunne man fremme det sundhedspolitiske arbejde for åben adoption og uddannelse af sundhedspersonale i håndtering af adopterede i sundhedssystemet.

GENERELLE ANBEFALINGER VEDRØRENDE GENETISK SCREENING

Hvis en patient får foretaget omfattende genetisk analyse som f.eks. helgenomsekventering, genereres der data om andre gener, end dem, der er relevante for patientens sygdom.

ACMG anbefalede i 2013, at man i sådanne tilfælde foretager genetisk screening for sygdomsfremkaldende varianter i de førnævnte actionable genes [2]. Ved revision af selskabets guidelines i 2017 blev anbefalingen opretholdt, men der blev tillagt en anbefaling om at give patienterne mulighed for at frabede sig information om fund, der ikke er relateret til deres primære sygdom [23]. I 2019 præciserede selskabet, at listen over actionable genes ikke er valideret til generel befolkningsscreening, men kun bør bruges, når der i klinisk regi er lavet omfattende genetisk analyse [24].

European Society of Human Genetics (ESHG) anbefalede i 2015 og igen i 2020 i modsætning hertil, at genetiske analyser udføres så præcist som muligt, altså med vægt på de relevante gener afhængigt af patientens symptomer [25, 26]. I ESHG’s reviderede guideline fra 2020 anbefales fortsat denne målrettede tilgang, men genetisk screening frarådes ikke længere direkte, og det konkluderes, at pilotstudier er berettigede for at opbygge mere viden. Det indskærpes, at forudgående rådgivning og samtykke er essentielt, og at proportionalitet og effekt på ressourceforbrug i sundhedssystemet skal medtænkes. Det berøres kort, at hvis der indføres genetisk screening ved omfattende genetiske analyser af patienter, introduceres der en ny ulighed mellem dem, der undersøges pga. sygdom, og den øvrige population. ESHG vurderer dog, at argumentet »hvad ikke alle skal have, skal ingen have« ikke gælder i denne sammenhæng, og at de lavere omkostninger ved at tillægge screening til allerede gennemførte omfattende analyser retfærdiggør, at proceduren kan overvejes, uden at man forholder sig til genetisk screening af den øvrige population [26]. I Tabel 1 sammenholdes som eksempel screening af BRCA-generne med Sundhedsstyrelsens kriterier for vurdering af befolkningsrettede screeningsprogrammer.

Der foreligger ikke danske eller internationale guidelines vedrørende genetisk undersøgelse af voksne adopterede og heller ikke en officiel stillingtagen til adopteredes brug af DTC-GT. På et mere overordnet plan drøftes spørgsmålet om indikationerne for screening af udvalgte gener hos raske generelt i disse år i ind- og udland pga. den stigende brug af omfattende genetiske analyser både i sundhedsvæsnet og ved DTC-GT.

KONKLUSION

Værdien af screening af adopterede for arvelig sygdom debatteres stadig. På den ene side observeres et stort behov for information om genetisk disposition blandt adopterede, og genetisk screening kunne bidrage til at reducere den helbredsmæssige konsekvens af ikke at kende sin familieanamnese. På den anden side er fortolkningen i netop denne gruppe udfordret af ekstra kompleksitet i klassifikationen af genetiske varianter. På nuværende tidspunkt tilbydes genetisk screening til asymptomatiske adopterede ikke i sundhedsvæsenet, men det har vist sig at være populært blandt adopterede at få foretaget DTC-GT som alternativ. DTC-GT kan resultere i unødig bekymring eller falsk tryghed på grund af manglende adgang til rådgivning og kompetent variantfortolkning. Adgang til genetisk screening i sundhedsvæsnet vil delvist kompensere for førnævnte ulemper, men vil indvarsle et paradigmeskifte i forhold til genetisk screening. Yderligere undersøgelser af adopteredes ønsker om genetisk screening og deres brug af DTC-GT samt viden om de reelle psykosociale og helbredsmæssige effekter af dette er nødvendige. Fælles nationale og internationale retningslinjer bør udvikles for at sikre en ensrettet og evidensbaseret tilgang til de komplekse genetiske problemstillinger, som adopterede står over for.



Korrespondance Birgitte Rode Diness.
E-mail: Birgitte.Rode.Diness@regionh.dk
Antaget 27. januar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 29. marts 2021
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Taksigelser Jette Bune Rasmussen takkes for illustrationen.
Referencer findes i artiklen på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V11200810

Reference: 
Ugeskr Læger 2021;183:V11200810
Blad nummer: 
Genetic screening of adopted individuals

Tanja Røhmer Wriedt, Anne-Marie Axø Gerdes, Laura Kirstine Roos, Sophia Hammer-Hansen, Maria Bejerholm Christensen & Birgitte Rode Diness

Ugeskr Læger 2021;183:V11200810

Information regarding hereditary disease predisposition is generally inaccessible for adoptees. The lack of family history restricts access to various surveillance programmes and the overall health of the adoptee. Genetic screening of asymptomatic adoptees could be a compensational tool. However, variant classification is difficult, even more so in certain ethnic groups and in cases where there is no knowledge of family history, as summarised in this review. The usefulness of genetic screening of asymptomatic adoptees is still unknown and requires further research for clarification.

Referencer

  1. Gerdes AM, Nicolaisen L, Husum E et al. Direct to consumer genetic testing in Denmark – public knowledge, use and attitudes. Eur J Hum Genet (online 7. jan 2021).

  2. Green RC, Berg JS, Grody WW et al, American College of Medical Genetics and Genomics. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet Med 2013;15:565-74.

  3. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017;19:249-55

  4. Ng D, Johnston JJ, Teer JK et al, NIH Intramural Sequencing Center (NISC) Comparative Sequencing Program. Interpreting secondary cardiac disease variants in an exome cohort. Circ Cardiovasc Genet 2013;6337-46.

  5. Ding LE, Burnett L, Chesher D. The impact of reporting incidental findings from exome and whole-genome sequencing: predicted frequencies based on modeling. Genet Med 2015;17:197-204.

  6. Tang CSM, Dattani S, So MT et al. Actionable secondary findings from whole-genome sequencing of 954 East Asians. Hum Genet 2018;137:31-7.

  7. Rego S, Dagan-Rosenfeld O, Zhou W. High-frequency actionable pathogenic exome variants in an average-risk cohort. Cold Spring Harb Mol Case Stud 2018;4:a003178.

  8. Mundal L, Igland J, Ose L et al. Cardiovascular disease mortality in patients with genetically verified familial hypercholesterolemia in Norway during 1992-2013. Eur J Prev Cardiolog 2017;24:137-44.

  9. Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM et al. 20-year follow-up of statins in children with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2019;381:1547-56.

  10. Sigal BM, Munoz DF, Kurian AW, Plevritis SK. A simulation model to predict the impact of prophylactic surgery and screening on the life expectancy of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1066-77.

  11. Danmarks Statistik. Middellevetid. https://www.dst.dk/da/Statistik/emner/befolkning-og-valg/doedsfald-og-middellevetid/middellevetid (9. okt 2020).

  12. Zöller B, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Familial transmission of prostate, breast and colorectal cancer in adoptees is related to cancer in biological but not in adoptive parents: a nationwide family study. Eur J Cancer 2014;50:2319-27.

  13. Gerhardsson M, Steineck G, Norell SE. Colorectal cancer in Sweden a descriptive epidemiologic study. Acta Oncologica 1990;29:855-61.

  14. Møller H, Sandin F, Bray F et al. Breast cancer survival in England, Norway and Sweden: a population-based comparison. Int J Cancer 2010;127:2630-8.

  15. Grotevant HD. Claiming what is rightfully mine. Narrat Inq Bioeth 2018;8:137-41.

  16. Lord PC. Family health history: invaluable for adoptees’ medical care and self identity. Narrat Inq Bioeth 2018;8:143-9.

  17. May T, Lee RM, Evans JP. Healthcare challenges faced by adopted persons lacking family health history information. Narrat Inq Bioeth 2018;8:103-6.

  18. Lee H, Vogel RI, LeRoy B, Zierhut HA. Adult adoptees and their use of direct-to-consumer genetic testing: searching for family, searching for health. J Genet Couns 2021;30:144-57.

  19. Baptista NM, Christensen KD, Carere DA et al. Adopting genetics: motivations and outcomes of personal genomic testing in adult adoptees. Genet Med 2016;18:924-32.

  20. Amendola LM, Dorschner MO, Robertson PD et al. Actionable exomic incidental findings in 6503 participants: challenges of variant classification. Genome Res 2015;25:305-15.

  21. Gordon AS, Rosenthal EA, Carrell DS et al. Rates of actionable genetic findings in individuals with colorectal cancer or polyps ascertained from a community medical setting. Am J Hum Genet 2019;105:526-33.

  22. American Society of Human Genetics Social Issues Committee Report on genetics and adoption: points to consider. Am J Hum Genet 1991;48:1009-10.

  23. ACMG Board of Directors. ACMG Policy Statement: updated recommendations regarding analysis and reporting of secondary findings in clinical genome-scale sequencing. Genet Med 2015;17:68-9.

  24. ACMG Board of Directors. The Use of ACMG secondary findings recommendations for general population screening: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2019;21:1467-8.

  25. Hehir-Kwa JY, Claustres M, Hastings RJ et al. Towards a European consensus for reporting incidental findings during clinical NGS testing. Eur J Hum Genet 2015;23:1601-6.

  26. On behalf of the European Society of Human Genetics, de Wert G, Dondorp W, Clarke A et al. Opportunistic genomic screening. Eur J Hum Genet (online 22. nov 2020).

  27. Anbefalinger vedrørende nationale screeningsprogrammer. Sundhedsstyrelsen, 2014.

  28. ACOG, BRCA1 and BRCA2 Mutations https://www.acog.org/en/Patient Resources/FAQs/Womens Health/BRCA1 and BRCA2 Mutations (27. sep 2020).

  29. Terkelsen T, Skytte AB, Wadt K, Nielsen HR. National guideline for estimering af kvinders risiko for mammacancer. https://www.dbcg.dk/PDF%20Filer/National_guideline_for_estimering_af_kvinders_risiko_for_mammacancer_version1.2.pdf (25. sep 2020).

  30. Eleje GU, Eke AC, Ezebialu IU et al. Risk‐reducing bilateral salpingo‐oophorectomy in women with BRCA1 or BRCA2 mutations. Cochrane Database Syst Rev 2018;8:CD012464.

Right side

af Rasmus Kvist Bonde | 16/01
2 kommentarer
af Lars Møller Nielsen | 16/01
13 kommentarer
af Simon Ertbølle Thesbjerg | 15/01
5 kommentarer
af Silje Haukali Omland | 13/01
4 kommentarer
af Jens Holmskov | 11/01
1 Kommentar
af Mats Lindberg | 10/01
3 kommentarer