Content area

|
|

Genetisk screening af kommende forældre

Forfatter(e)

Vibe Madsen Smed1, Olav Bennike Bjørn Petersen2, Anne-Marie Axø Gerdes1, Birgitte Rode Diness1 & Laura Sønderberg Roos1

1) Klinisk Genetisk Afdeling, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet, 2) Center for Føtalmedicin og Graviditet, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet

Ugeskr Læger 2021;183:V12200933

Ved reproduktiv genetisk screening forstås screening for sygdomsrisiko for et kommende barn vha. undersøgelse af blodprøver fra forældreparret. Denne screening kan finde sted inden graviditet (prækonceptionelt) eller tidligt i graviditeten.

Hovedbudskaber

  • Der er i dag ikke tilbud om genetisk screening før graviditet i Danmark.

  • Genetisk screening kan afdække forældres risiko for at få et barn med alvorlig genetisk sygdom, som anslået 100-180 børn fødes med pr. år i Danmark.

  • Risikopar kan tilbydes bl.a. prænatal diagnostik eller ægsortering.

De fleste genetiske sygdomme er sjældne, men tegner sig samlet for ca. 20% af mortaliteten og morbiditeten i barnealderen [1]. I Danmark tilbydes gravide kvinder risikovurdering for genetisk sygdom hos fostret. Hidtil har fokus været på risiko for kromosomafvigelser. Risikovurdering og undersøgelse for monogene sygdomme er mere kompliceret og kræver andre metoder. For en undergruppe af monogene sygdomme, nemlig de autosomalt recessive eller X-bundne recessive sygdomme, kan et givent forældrepar have høj risiko for at få et barn med en alvorlig arvelig sygdom, selvom der ikke tidligere har været tilfælde af sygdommen i familien (Figur 1 og Tabel 1).

Genetisk undersøgelse og risikovurdering for monogene sygdomme målrettes i dag udelukkende par, der har en familiehistorie med arvelig sygdom eller tilhører en etnisk gruppe med særlig risiko. Med den nuværende strategi identificeres flertallet af par, der er i risiko, derfor ikke, før de har fået et sygt barn. Den teknologiske udvikling har imidlertid muliggjort screening af kommende forældrepar for anlægsbærertilstand af en bred gruppe af arvelige sygdomme, kaldet udvidet anlægsbærerscreening (ECS), hurtigt og med beskedne omkostninger. Der findes allerede adskillige sådanne screeningstilbud på det private marked. Rammerne for et mere systematisk tilbud om ECS diskuteres overalt i verden. I Danmark behandler Sundhedsstyrelsen p.t. et forslag om at indføre en »smal« anlægsbærerscreening, nemlig undersøgelse for anlægsbærertilstand for cystisk fibrose (CF) for gravide. Forslagsstillerne er Dansk Selskab for Medicinsk Genetik, Dansk Pædiatrisk Selskab, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Selskab for Infektionsmedicin, Dansk Føtalmedicinsk Selskab og Cystisk Fibrose Foreningen. Sidstnævnte har anlægsbærerscreening for CF som mærkesag og har initieret samarbejdet [2].

I denne artikel gives et overblik over reproduktiv genetisk screening i Danmark og udlandet, samt hvilke fordele, ulemper og perspektiver der kan ligge i et nationalt tilbud om bred reproduktiv genetisk screening.

OMFANGET AF AUTOSOMALE OG X-BUNDNE RECESSIVE SYGDOMME

Der kendes over 1.300 forskellige sygdomme med autosomal eller X-bunden recessiv arvegang [3, 4], og en person er gennemsnitligt anlægsbærer for 2,8 recessive sygdomme med en alvorlig fænotype [5, 6]. Det er dog kun par, hvor begge er bærere af den samme sygdom, eller hvor kvinden er bærer af en X-bunden sygdom, der reelt er i risiko for at få et barn med disse sygdomme, dvs. at de er såkaldte risikopar (Figur 1). Det vurderes, at 0,7-1,2% af alle par er risikopar [7, 8]. Omregnet til danske forhold med ca. 61.000 fødsler pr. år vil 400-700 af børnene være født af en mor, der er en del af et risikopar og dermed har 25% risiko for at få et barn med en alvorlig arvelig sygdom. På den baggrund anslår vi, at der fødes 100-180 børn pr. år i Danmark med en alvorlig arvelig sygdom, hvor risikoen kunne have været erkendt før graviditeten ved ECS af forældrene. For CF, som i den danske population er den hyppigste, alvorlige recessive lidelse, anslås der årligt at være ca. 60 risikopar, som bliver gravide, og at ca. 12 fostre, som er disponeret for CF, kunne have været identificeret i første trimester vha. førnævnte smalle screeningsprogram.

STATUS PÅ REPRODUKTIV SCREENING

Risikovurdering for genetisk sygdom hos børn foregår i Danmark primært efter at graviditeten er indtrådt. Fra 2004 er alle gravide blevet tilbudt første trimester-risikovurdering for trisomi 21, 13 og 18 hos fosteret [9]. Fosterdiagnostiske undersøgelsestilbud adskiller sig i Danmark fra de fleste andre landes ved at være inkluderet i den offentlige sygesikring og har i dag en meget høj tilslutning på 94% i befolkningen [10].

Risikovurdering ift. monogen sygdom hos fosteret foregår i Danmark ved, at den praktiserende læge spørger ind til forekomst af genetisk sygdom i familien. Siden 1995 tilbydes gravide med etnisk oprindelse i områder, hvor hæmoglobinopatier er endemiske, screening for dette [11, 12].

I USA har The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) siden 2001 anbefalet kommende forældre genetisk screening for anlægsbærertilstand, først for CF, siden for spinal muskelatrofi (SMA), og fra 2015 anbefales ECS af alle, uanset etnicitet, for op til 200 forskellige sygdomme [13-15].

Screeningen vil typisk kræve egenbetaling, og ca. 5% af de amerikanske par gennemfører ECS [5]. I Europa er anlægsbærerscreening mindre udbredt.

European Society of Human Genetics (ESHG) anbefalede i 2016 et tilbud om ECS med et (ikke nærmere specificeret) større panel, som indeholdt alvorlige, tidligt debuterende sygdomme (Tabel 2) [3, 16]. I 2019 blev ECS-programmer, som er forankret i det offentlige sundhedsvæsen, initieret i Holland og Belgien [17].

HVILKE MULIGHEDER HAR RISIKOPAR?

Internationale faglige selskaber, herunder ESHG, peger samstemmende på, at reproduktiv screening ikke bør have til formål at nedbringe hyppigheden af bestemte sygdomme, men at øge den reproduktive autonomi for kommende forældre. Identifikation af risikopar giver mulighed for at rådgive om de mulige reproduktive strategier: Ved prænatal diagnostik kan det ved genetisk undersøgelse afklares, om fosteret er afficeret med den pågældende sygdom, hvorved parret får mulighed for at forberede sig på fødslen af et sygt barn eller søge om at afbryde graviditeten. For risikopar, som identificeres forud for graviditet, kan der endvidere være mulighed for præimplantationsgenetisk test (ægsortering), hvor parret tilbydes in vitro-fertilisation suppleret med genetisk undersøgelse for den pågældende genetiske sygdom af en prøve fra det befrugtede æg. Hermed kan man, inden graviditeten er en realitet, tilvælge de raske embryoner. Desuden vil æg- eller sæddonation og adoption være muligheder. Konsekvensen af et nationalt screeningsprogram kan være nedsat forekomst i befolkningen af de sygdomme, der indgår i screeningen, hvilket man har set i andre lande [18, 19]. Hvordan sygdomsforekomsten ændres, vil selvfølgelig afhænge af, om screeningen gennemføres før eller under graviditeten og af populationens holdning til de forskellige interventionsmuligheder.

UDGIFTER TIL SCREENING OG COST-BENEFIT-ANALYSE

En vurdering af, om den praktiske og økonomiske indsats står mål med de sundhedsmæssige gevinster, er væsentlig ved nye sundhedsmæssige tiltag, men kan af etiske grunde ikke stå alene, når der er tale om reproduktive valg. I udlandet (bl.a. USA) har man lavet beregninger, hvor man har sammenlignet udgifterne ved et screeningsprogram med estimerede livstidsomkostninger for den pågældende patientgruppe [8, 20]. Baseret på erfaringer med parrenes tilslutning og konkrete håndtering af risikoen fandt man i undersøgelserne, at ECS i denne kontekst var omkostningseffektiv [8]. For førnævnte smalle screeningsprogram for CF anslås de årlige omkostninger til at identificere 12 fostre, som er disponeret for CF, at være omkring 9 mio. kr. De gennemsnitlige udgifter til behandling af et barn med CF i sundhedsvæsenet i Danmark i dag er ikke opgjort, men en årlig udgift omkring 1 mio. kr. til medicin alene er ikke usædvanlig. Med i beregningen er naturligvis ikke de psykosociale omkostninger for familierne, hverken ved fødsel af et afficeret barn, ved abort eller ved screening og interventionstilbud.

HOLDNING TIL SCREENING

Den samlede effekt af et screeningsprogram afhænger af befolkningens tilslutning, som igen afhænger af den generelle viden om genetisk sygdom, og hvilke reproduktive valg der træffes. Størrelsen af evt. egenbetaling tyder også på at være en vigtig faktor for tilslutningen [21]. En oversigtsartikel, hvor man inkluderede 12 studier af forskellige populationers holdning til reproduktiv screening, viste, at interessen for screening varierede mellem 32% og 76 % [22], men resultaterne er svære at ekstrapolere til danske forhold. Et dansk pilotprojekt fra 1990-1992 om anlægsbærerundersøgelse af gravide for CF viste en tilslutning på 89% [23]. En spørgeskemaundersøgelse fra vores gruppe viste, at 40,5% af de adspurgte var positivt stemt over for reproduktiv anlægsbærerscreening [24].

Man kunne forvente en stor tilslutning til screening i Danmark i forhold til i andre lande, specielt til et tilbud uden egenbetaling, men spørgsmålet er på nuværende tidspunkt ikke tilstrækkeligt belyst.

ETISKE OVERVEJELSER VED SCREENING

En stor udfordring ved et screeningsprogram for gravide/kommende gravide er timing. Det optimale tidspunkt for reproduktiv screening er inden graviditet. Nogle par planlægger graviditet nøje, mens andre næppe reflekterer over risikoen for sygdom hos barnet, før en graviditet er konstateret. I graviditeten, som er en sårbar periode, hvor man er under tidspres, kan et tilbud om screening påføre parrene unødige bekymringer i en periode. Undersøgelser viser dog, at par, der har gennemgået prænatal screening for Downs syndrom med normalt resultat, har samme – eller lavere – grad af bekymring som par, der fravælger screening [25]. Rådgivning om screeningstilbud er kompleks og kræver hensyntagen til kulturelle og religiøse forhold, og i sammensætningen af ECS skal man tage med i betragtning, at hyppigheden af særlige genvarianter varierer mellem populationer, sådan at etnisk bias minimeres.

Genetisk screening kan afdække forældres risiko for at få et barn med alvorlig genetisk sygdom.Genetisk screening kan afdække forældres risiko for at få et barn med alvorlig genetisk sygdom.

DISKUSSION OG KONKLUSION

Reproduktiv screening er et tilbud, der i tiltagende grad efterspørges fra befolkningen og relevante patientforeninger [24, 26]. Fordele ved ECS er, at man kan identificere risikopar og dermed give dem større kontrol over egen situation. Samtidig mindskes morbiditeten og mortaliteten i barnealderen.

I Danmark er screening tilgængelig i privat regi, men indhold og kvalitet varierer og er sjældent ledsaget af tilstrækkelig rådgivning. Dette kan skabe falsk tryghed eller unødig bekymring. En fordel ved et offentligt, kvalitetskontrolleret og sundhedsfagligt velfunderet tilbud er, at uligheden reduceres mellem par, som selv kan bekoste genetiske analyser, og den øvrige befolkning [27]. I Danmark findes der en velfungerende svangreomsorg med høj tilslutning. Hvis man indførte tilbud om ECS uden egenbetaling, er det derfor rimeligt at formode, at der ville være en høj tilslutning ift. andre lande.

Prisen er, at alle kommende forældrepar udsættes for en potentiel belastning, når de skal forholde sig til muligheden – uafhængigt af om de takker ja eller nej. Dette for at de ca. 1% af parrene, der reelt er i risiko, får et tilbud, der øger reproduktiv autonomi. Undersøgelser tyder dog på, at det at skulle tage stilling til screening er en mindre belastning end uventet at få et alvorligt sygt barn [28]. Der vil være omkostninger ved både selve analysen og formidlingen samt ved den efterfølgende rådgivning. Ud fra udenlandske studier vurderes det dog som sandsynligt, at de økonomiske omkostninger, der er forbundet et screeningstilbud, vil være opvejet af de sparede sundhedsudgifter, hvis et sådant program etableres i Danmark. Tendensen i Europa går mod større anvendelse af ECS. Rammerne i Danmark for at indføre ECS som et standardiseret, nationalt tilbud er ideelle, men beslutningen om etablering kræver vigtige forudgående undersøgelser for at belyse, om den investering, der kræves for at iværksætte og drive et screeningstilbud, giver mening. Parrenes holdning til screening og den forventede tilslutning skal afdækkes, ligesom de psykosociale konsekvenser af screeningsdeltagelse skal undersøges. Derudover skal de tekniske aspekter af screeningsprogrammet diskuteres nøje i faglige kredse, herunder hvilke sygdomme der skal testes for, og om man kun vil undersøge for kendte patogene genvarianter eller foretage en fuld sekventering af de relevante gener. En sådan undersøgelse er vigtig, for at vi i Danmark fortsat kan have en reproduktiv risikovurdering, der er tidssvarende og lige for alle.



Korrespondance Laura Sønderberg Roos. E-mail: Laura.kirstine.soenderberg.roos@regionh.dk
Antaget 3. februar 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 29. marts 2021
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V12200933

Reference: 
UgeskrLæger 2021;183:V12200933
Blad nummer: 
Genetic screening of prospective parents

Risk of genetic diseases with autosomal recessive or X-linked inheritance can be unknown to prospective parents until an affected child is born. New technology has enabled carrier screening for hundreds of genetic diseases (expanded carrier screening, ECS). I Denmark, each year estimated 100-180 children are born affected with a serious condition which could have been detected with ECS of the parents. This review describes the considerations and perspectives of a systematic genetic screening programme for prospective parents in the Danish healthcare system.

Referencer

  1. Kumar P, Radhakrishnan J, Chowdhary MA, Giampietro PF. Prevalence and patterns of presentation of genetic disorders in a pediatric emergency department. Mayo Clin Proc 2001;76:777-83.

  2. Cystisk Fibrose Foreningen. Screening for cystisk fibrose. https://cystiskfibrose.dk/kampagner-og-maerkesager/screening-i-graviditet/(26. jan 2021).

  3. Henneman L, Borry P, Chokoshvili D et al. Responsible implementation of expanded carrier screening. Eur J Hum Genet 2016;24:e1-e12.

  4. https://www.omim.org/(26. jan 2021).

  5. Lazarin GA, Haque IS. Expanded carrier screening: a review of early implementation and literature. Semin Perinatol 2016;40:29-34.

  6. Srinivasan BS, Evans EA, Flannick J et al. A universal carrier test for the long tail of Mendelian disease. Reprod Biomed Online 2010;21:537-51.

  7. Abbott KM DT, Veldhuis M, Schuurmans J et al. NGS expanded carrier screening in the Netherlands: initial implementation results. Department of Genetics, University Medical Center Groningen, The Netherlands, 2018.

  8. Beauchamp KA, Johansen Taber KA, Muzzey D. Clinical impact and cost-effectiveness of a 176-condition expanded carrier screen. Genet Med 2019;21:1948-57.

  9. Retningslinjer for fosterdiagnostik: prænatal information, risikovurdering, rådgivning og diagnostik. Sundhedsstyrelsen, 2004.

  10. Ekelund CK, Petersen OB, Jorgensen FS et al. The Danish Fetal Medicine Database: establishment, organization and quality assessment of the first trimester screening program for trisomy 21 in Denmark 2008-2012. Acta Obstet Gynecol Scand 2015;94:577-83.

  11. Hvas A-M, Ehlers L, Møller JH. Screening af gravide indvandrere for hæmoglobinopati – en medicinsk teknologivurdering. Sundhedsstyrelsen, 2009.

  12. Glenthøj A, Samson M, Toft N et al. Det danske screeningsprogram for hæmoglobinopatier. Ugeskr Læger 2020;182:V07200536.

  13. Edwards JG, Feldman G, Goldberg J et al. Expanded carrier screening in reproductive medicine-points to consider: a joint statement of the American College of Medical Genetics and Genomics, American College of Obstetricians and Gynecologists, National Society of Genetic Counselors, Perinatal Quality Foundation, and Society for Maternal-Fetal Medicine. Obstet Gynecol 2015;125:653-62.

  14. https://www.acog.org/news/news-releases/2017/02/acog-recommends-offering-additional-carrier-screening-to-all-women(8. mar 2021).

  15. Prior TW. Carrier screening for spinal muscular atrophy. Genet Med 2008;10:840-2.

  16. Lazarin GA, Hawthorne F, Collins NS et al. Systematic classification of disease severity for evaluation of expanded carrier screening panels. PLoS One 2014;9:e114391.

  17. Delatycki MB, Alkuraya F, Archibald A et al. International perspectives on the implementation of reproductive carrier screening. Prenat Diagn 2020;40:301-10.

  18. Monni G, Peddes C, Iuculano A, Ibba RM. From prenatal to preimplantation genetic diagnosis of β-thalassemia. J Clin Med 2018;7:35.

  19. Singer A, Sagi-Dain L. Impact of a national genetic carrier-screening program for reproductive purposes. Acta Obstet Gynecol Scand 2020;99:802-8.

  20. Azimi M, Schmaus K, Greger V et al. Carrier screening by next-generation sequencing: health benefits and cost effectiveness. Mol Genet Genomic Med 2016;4:292-302.

  21. Shiroff JJ, Nemeth LS. Public perceptions of recessive carrier testing in the preconception and prenatal periods. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2015;44:717-25.

  22. Van Steijvoort E, Chokoshvili D, Cannon JW et al. Interest in expanded carrier screening among individuals and couples in the general population: systematic review of the literature. Hum Reprod Update 2020;26:335-55.

  23. Schwartz M, Brandt NJ, Skovby F. Screening for carriers of cystic fibrosis among pregnant women: a pilot study. Eur J Hum Genet 1993;1):239-44.

  24. Gerdes A-M, Husum E, Andersen JB et al. Direct to consumer genetic testing in Denmark – public knowledge, use and attitudes. Eur JHum Genet (online 1. mar 2021).

  25. Lou S, Frumer M, Schlütter MM et al. Experiences and expectations in the first trimester of pregnancy: a qualitative study. Health Expect 2017;20:1320-9.

  26. Consumer testing for disease risk: ACOG Committee opinion, number 816. Obstet Gynecol 2021;137:e1-e6.

  27. Petersen LM, Lefferts JA. Lessons learned from direct-to-consumer genetic testing. Clin Lab Med 2020;40:83-92.

  28. Lakeman P, Plass AM, Henneman et al. Three-month follow-up of Western and non-Western participants in a study on preconceptional ancestry-based carrier couple screening for cystic fibrosis and hemoglobinopathies in the Netherlands. Genet Med 2008;10:820-30.

Right side

af Simon Graff | 27/09
4 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar
af Claus Rasmussen | 23/09
1 Kommentar
af Birger Kreutzfeldt | 22/09
1 Kommentar
af Jeppe Plesner | 21/09
8 kommentarer
af Hanne Madsen | 21/09
5 kommentarer
af Sigrid Bjerge Gribsholt | 19/09
2 kommentarer
af Thomas Edgar Lauritzen | 17/09
1 Kommentar
af Claus Bisgaard | 16/09
4 kommentarer
af Robert F. Chouinard | 09/09
1 Kommentar