Genetisk udredning ved autismespektrumforstyrrelse

Autismespektrumforstyrrelse (ASF) er en gennemgribende neuroudviklingsforstyrrelse karakteriseret ved kvalitativ påvirkning af socialt samspil og kommunikationsmønstre samt et begrænset, stereotypt repertoire af interesser og aktiviteter, som oftest er til stede fra den tidlige barndom. Der findes ingen kurativ behandling af ASF. Diagnosticering af en person med ASF varetages af børne-ungdomspsykiatere og voksenpsykiatere, mens den genetiske udredning i højere grad varetages af børnelæger (herunder neuropædiatere i Center for Sjældne Sygdomme (CSS)) og kliniske genetikere. Mere end 1.000 personer diagnosticeres årligt med ASF i Danmark [1]. Hidtil har der ikke eksisteret nationale anbefalinger vedrørende, hvem der bør henvises til genetisk udredning, og hvilke genetiske analyser en sådan udredning som minimum bør indeholde. Denne artikel omhandler den genetiske baggrund for ASF og præsenterer nye nationale anbefalinger for genetisk udredning [2].

EPIDEMIOLOGI

Prævalensen af ASF angives at være ca. 1-2% med en stigning gennem de seneste årtier [3, 4]. Den kumulative incidens i Danmark angives at være 4,3% for drenge og 1,8% for piger under 18 år [1]. Årsagen til stigningen i prævalensen er ikke klarlagt, men en af årsagerne er, at der i dag diagnosticeres flere personer i den mildere ende af autismespektret end med kernediagnosen infantil autisme. Infantil autisme-diagnosen udgør kun ca. en tredjedel af autismediagnoserne [1]. Personer med ASF er dermed en yderst heterogen gruppe med et funktionsniveau, der spænder fra brug for døgnpleje til velfungerende succesfulde erhvervsaktive.

ÆTIOLOGI

Genetiske faktorer er den væsentligste årsag til udviklingen af ASF. I tvillingestudier er der fundet heritabilitetsestimater på 89-95% [5, 6]. Miljøfaktorer har også en betydning, omend de ikke er velbeskrevet [7]. Gener med betydning for hjernens udvikling og funktion er involveret i udviklingen af ASF, hvorfor der er et overlap med andre neuroudviklingsforstyrrelser såsom mental retardering, psykiatriske og neurologiske sygdomme [8, 9]. Størstedelen af heritabiliteten ved ASF kan ikke forklares ud fra monogenetik. Det genetiske bidrag er derimod oftest polygent, dvs. det udgøres af hyppigt forekommende risikovarianter, som hver især bidrager beskedent til den samlede sum. Viden om disse risikovarianter stammer fra helgenomsassociationsstudier, der primært omhandler effekten af hyppigt forekommende genetiske varianter [10, 11]. Tilstedeværelsen af risikovarianter kan beregnes via polygenetisk risikoscore (PRS) [12], der giver en kvantitativ vurdering af det enkelte individs risiko for udvikling af ASF. PRS bruges primært i forskningsregi og anvendes ikke i klinisk praksis [13], hvor de sjældnere monogene årsager er mere relevante, dvs. enkeltstående genetiske forandringer, der er den primære og udløsende årsag til ASF. Monogene sygdomme og syndromer udgør tilsammen ca. 5-10% af alle tilfælde af ASF og er ofte associeret med mental retardering, misdannelser og/eller dysmorfe træk (Tabel 1) [1]. Monogene årsager kan være nedarvede fra en afficeret forælder (dominant arvegang med fuld penetrans) eller være de novo-mutation hos patienten, såsom patogene varianter i SCN2A. Eller de kan vise sig i familier ved, at alle afficerede bærer den genetiske forandring, men at raske familiemedlemmer også kan bære forandringen (autosomal dominant arvegang med nedsat penetrans). Flere ASF-disponerende kopitalsvarianter (CNV) er eksempler på dette, f.eks. 16p11.2-deletion [14]. Hos drenge kan der være tale om X-bunden sygdom nedarvet fra rask mor, og i indgifte familier skal man være opmærksom på autosomal recessiv sygdom, hvor raske forældre får et afficeret barn. De monogene sygdomme, som oftest associeres med ASF, og som historisk fremhæves, er fragilt X-syndrom, Retts syndrom, PTEN-harmatom-tumor-syndrom, neurokutane og metaboliske sygdomme. Det anslås, at medfødte stofskiftesygdomme kun i få tilfælde er årsagen til ASF [15, 16], hvoraf flere fanges i det nationale screeningsprogram for medfødte sygdomme [17].

GENTAGELSESRISIKO

Er der påvist en genetisk årsag, informeres familien om en specifik gentagelsesrisiko, som er 50% ved autosomal dominant sygdom, 25% ved autosomal recessiv sygdom, og ca. 1% for samme sygdom ved de novo-genvarianter pga. risiko for gonadal mosaicisme. I familier, hvor ætiologien er polygen, estimeres risikoen for at udvikle ASF hos fremtidige børn og søskende ud fra empiriske data. Risikoen skønnes at være op mod 19% alt afhængig af ASF-undertype og køn [18, 19].

GENETISK SCREENING I KLINISK REGI

Vha. kromosom-mikroarray (KMA) screener man genomet for CNV’er af en vis størrelse og kan påvise mikrodeletioner og -duplikationer. CNV’er påvises i høj grad i ASF-populationen, men kun 4-8% vurderes at være patogene og klinisk betydende [14, 20, 21]. CNV’er, der påvises ved ASF, er oftest sygdomsdisponerende varianter, der generelt fører til øget risiko for neuroudviklingsforstyrrelser og ikke kun ASF. Herudover udvises ofte nedsat penetrans, hvorfor CNV-fund kan medføre bekymringer om egen og andre familiemedlemmers risiko for at udvikle sygdom. Antallet af nedarvede og de novo-patogene CNV’er skønnes ligeligt fordelt i en populations kohorte af unge med ASF [14, 22]. Over de seneste år har omfattende genetiske analyser vundet indpas i diagnostikken af arvelige sygdomme. Ved helexomsekventering (WES) sekventeres exomet (de proteinkodende 1-2% af genomet). En helgenomsekventering (WGS) dækker hele genomet og kan påvise varianter i ikkekodende regioner, CNV’er og større kromosomale forandringer. I praksis undersøges som udgangspunkt exomet og kendte sygdomsgener forbundet med en given fænotype, f.eks. udviklingsforstyrrelse. Test af forældre plus barn (kaldet trioanalyse) vurderes mere effektivt end test af barnet alene, da trioanalyse letter påvisning af de novo-varianter og homozygote/compound-heterozygote varianter [23]. Det diagnostiske udbytte af KMA og omfattende genetisk analyse afhænger af, hvorvidt der er tale om ASF+ (ASF med neurologiske symptomer, mental retardering, syndromstigmata, medfødte misdannelser mv.) eller essentiel ASF (ASF uden disse symptomer og stigmata). Ved essentiel ASF skønnes sandsynligheden for at påvise en genetisk årsag lille (< 4%) [20], hvorimod det diagnostiske udbytte ved ASF+ forventes at være langt højere (25-36%) [24, 25]. For halvdelen af de patienter, som får en genetisk diagnose, vil det få betydning i form af supplerende diagnostisk udredning for at udelukke misdannelser af indre organer, specifik behandling, kontrolprogrammer samt tilknytning til et netværk af personer med samme genetiske tilstand [26]. Den kliniske konsekvens af en genetisk diagnose vil i alle tilfælde være mulighed for prænatal diagnostik ved kommende graviditeter.

SÆRLIGE UDFORDRINGER VED GENETISK SCREENING

Sekundære fund

Ved udførelse af omfattende genetisk analyse er der mulighed for, at der uventet påvises varianter, der kan lede til sygdom og er uden sammenhæng med det, der primært undersøges for. Sandsynlighed for påvisning af sekundære fund er dog lille, da analyserne målrettes gener involveret i hjernens udvikling og funktion. Grundig information forud for analyse med skriftligt informeret samtykke, efterfølgende vurdering af det sekundære funds betydning og omhyggelig tilbagemelding til familien af personer med erfaring heri, vil sikre mindst mulig bekymring [27].

Varianter af usikker betydning

Varianter, hvis betydning ikke er kendt, betegnes som en variant af ukendt betydning (VUS) [28]. Det er væsentligt, at rekvisition af genetiske analyser ledsages af omhyggelig beskrivelse af sygdomsbillede og mulig arvegang. Dette vil lette og kvalificere datafortolkningen og mindske antallet af unødigt rapporterede VUS’er [29]. VUS’er rapporteres oftest ikke ud i analysesvaret, og patienten vil derfor ikke blive påvirket af disse fund. Hvis der meldes tilbage om en VUS til familien, er det vigtigt, at informationen gives af en person med tilstrækkelig faglig viden for derved at undgå unødig bekymring.

ANBEFALINGER FOR HENVISNING TIL GENETISK UDREDNING

Hovedparten af ASF-diagnoser stilles i enten den private eller hospitalsbaserede psykiatri, hvor det i forbindelse med lægeundersøgelsen vurderes, om der bør tilbydes henvisning til genetisk udredning. Anamnestiske oplysninger og objektive fund, der indikerer behov for neuropædiatrisk vurdering og genetisk udredning, kan ses i Tabel 1, og en henvisningsalgoritme findes i Figur 1.

Essentiel autismespektrumforstyrrelse

Den genetiske baggrund er oftest polygen, og sandsynligheden for en monogen ætiologi er lille [20]. Genetisk udredning er derfor som hovedregel ikke indiceret. Den polygene baggrund for essentiel ASF afspejler, at individer med autistiske træk i mild grad, evt. kombineret med god intelligens, evolutionsmæssigt har udgjort en fordel for gruppens overlevelse [30]. Dette gør sig også gældende i det moderne samfund og har implikationer for genetisk udredning, idet mange personer med ASF ikke ser autistiske træk som noget udelukkende negativt og dermed næppe vil ønske fosterdiagnostik. For de familier, som ønsker information om gentagelsesrisiko, kan denne gives på baggrund af empiriske estimater. Familier kan henvises til vurdering på klinisk genetisk afdeling ved behov.

Autismespektrumforstyrrelse med komorbiditet

Ved ASF+ kan der tilbydes henvisning til genetisk udredning evt. via en børne- og ungeafdeling eller CSS (Figur 1).

Multiplexfamilier

Familier, hvor mere end et familiemedlem (iblandt første- og andengradsslægtninge) har ASF, kaldes multiplexfamilier. Evidensen for udbyttet af genetisk screening i multiplexfamilier er sparsom, men tyder dog på, at udbyttet er begrænset. I familier udelukkende med essentiel ASF er anbefaling som i afsnittet »Essentiel ASF«. I familier, hvor enkelte af de afficerede familiemedlemmer har ASF+, kan genetisk udredning overvejes. I familier med ASF og andre neuropsykiatriske lidelser, men uden ASF+, er anbefalingerne som ved »Essentiel ASF«. Vurdering af, om udredning er relevant, kan med fordel foregå i klinisk genetisk regi.

ANBEFALINGER FOR GENETISK ANALYSE

Den genetiske udredning varetages primært i klinisk genetisk, neuropædiatrisk regi eller CSS-regi, da der her er erfaring med fortolkning af de genetiske analyseresultater. Ved mistanke om et specifikt syndrom anbefales omfattende genetisk analyse, hvori de syndromassocierede gener indgår. Er der ikke mistanke om et specifikt syndrom, tilbydes undersøgelse med KMA, FMR1-repeat-analyse og WES/WGS. Rækkefølgen heraf afhænger af øvrige symptomer. Dog anbefales KMA som førstevalg ved dysmorfi og misdannelser. WES/WGS anbefales som førstevalg ved epilepsi uden misdannelser og dysmorfi (Figur 2). FMR1-repeat-analyse rekvireres ved mistanke om fragilt X-syndrom, da dette syndrom ikke kan diagnosticeres ud fra øvrige genanalyser og anbefales ellers som første trin parallelt med KMA eller omfattende genanalyse. KMA kan undlades, såfremt det analyserende laboratorium kan påvise CNV’er ved WES/WGS. Ved mistanke om medfødt stofskiftesygdom anbefales WES/WGS, da sygdomsdisponerende varianter i forskellige gener kan give overlappende fænotype. Det kan være til hjælp at udføre urinmetabolisk screening og plasmaaminosyrer sideløbende med den genetiske analyse.

KONKLUSION

Vha. genomisk teknologi er der sket fremskridt med at afdække genetiske årsager til ASF. Hos hovedparten er den genetiske baggrund polygen, og yderligere forskning og viden om PRS er nødvendig. Aktuelt anbefales ikke genetisk udredning i familier med essentiel ASF. I de tilfælde, hvor monogen ætiologi mistænkes, kan genetisk udredning være indiceret. Etiske overvejelser før og efter omfattende genetiske analyser er væsentlige, hvorfor grundig information er vigtig. Påvisning af en genetisk diagnose kan få betydning for patienten i form af anbefaling om relevante somatiske undersøgelser med henblik på identifikation af komplikationer og associerede medicinske lidelser, behandlingsmuligheder, estimering af gentagelsesrisiko samt mulighed for anlægsbærertest i familien.

Korrespondance Janni Majgaard Jensen. E-mail: janni.majgaard@rn.dk

Antaget 16. juni 2022

Publiceret på ugeskriftet.dk 22. august 2022

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Taksigelser Mette Gyhrs, Afdeling for Børn og Unge, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet, og Børne- og Ungeafdeling, Københavns Universitetshospital – Nordsjælland; Bente Hansen, Børne- og Ungeafdeling, Københavns Universitetshospital – Nordsjælland; Lisbeth Hoffman, Børne- og Ungdomsafdelingen, Nykøbing F. Sygehus; Niels Bilenberg, Børne- og Ungdomspsykiatri Odense, Odense Universitetshospital; Marlene Briciet Lauritsen, Ambulatorium for Børne- og Ungdomspsykiatri, Aalborg Universitetshospital; Anne Lise Olsen, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center, Region Hovedstadens psykiatriske hospital, for udarbejdelse af nationale retningslinjer, der ligger til grund for dette manuskript

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V04220253