Genetisk variation kan have betydning for udviklingen af kroniske postoperative smerter

Prævalensen af patienter, som oplever kroniske postoperative smerter efter kirurgi, ligger på 10-50% [1]. Heraf har 2-10% svære smerter med funktionsnedsættelse til følge [1]. Selv ved mindre kirurgiske indgreb som f.eks. hernieoperationer ses der en gennemsnitlig prævalens på 10% mindst et halvt år efter det kirurgiske indgreb [2]. Omfanget af dette kliniske problem blev påvist i en undersøgelse, hvor over 20% af patienterne på britiske smerteklinikker var i behandling for kroniske postoperative smerter [3].

Ikke alle patienter får kroniske postoperative smerter efter kirurgi, og ætiologien er endnu ikke fuldt afklaret. Udviklingen er formentlig forbundet med de nerveskader, der forekommer under det kirurgiske indgreb. I studier har man identificeret forskellige risikofaktorer som f.eks. intensiteten af den akutte postoperative smerte, psykosociale faktorer, type af indgreb samt alder og køn [1].

Generne har betydning for forskelle i smerteperception imellem mennesker [1]. Man har således i studier fundet, at forskellige genetiske polymorfismer er associeret med varierende analgetikaforbrug efter forskellige typer af kirurgi [4, 5]. Derudover er der påvist en association mellem flere kroniske smertesyndromer og forskellige genetiske polymorfismer [6]. Den genetiske profils betydning for udviklingen af kroniske postoperative smerter er undersøgt i præliminære studier. Flere forskellige genetiske polymorfismer er blevet undersøgt, og i denne artikel giver vi en oversigt over den eksisterende litteratur inden for emnet.

GENER MED BETYDNING FOR
KRONISKE POSTOPERATIVE SMERTER

COMT

COMT er et af de mest undersøgte gener i forhold til eksperimentel smerteperception. COMT koder for catechol-O-methyltransferase (COMT)-enzymet, som er et intracellulært enzym placeret i det postsynaptiske neuron. Enzymet er centralt i metabolismen af katekolaminer som f.eks. dopamin, norepinefrin og epinefrin [7]. Specifikke enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) i COMT er associeret med forskellige kroniske smertetilstande, eksperimentel smerteperception samt opioders virkning og bivirkning [7, 8]. En ikkesynonym polymorfisme i dette gen (val158met) medfører variationer i COMT’s metaboliseringshastighed, og studier har vist, at personer, der er homozygote for val158, har 3-4 gange øget COMT-aktivitet i forhold til personer, der er homozygote for met158 [8]. Man mener, at den lavere enzymatiske aktivitet medfører lavere metabolisme, hvilket giver øget smerteperception (Figur 1).

Der er primært fokuseret på akutte postoperative smerter og eksperimentelle smertemodeller i litteraturen. Således omhandler kun få studier kroniske postoperative smerter, og i disse er forbedringer i smertescorer ofte det primære effektmål (Tabel 1). Vi har fundet fire studier, der omhandler associationen mellem

COMT

og kroniske postoperative smerter [9-12]. Resultaterne i de fire studier er ikke enslydende. Der ses dog en tendens til, at val158met-polymorfien har betydning for udviklingen af kroniske smerter hos kvinder, der har fået foretaget en mastektomi pga. brystkræft. Derudover blev der påvist en større forbedring i scoren på en visuel analog skala (VAS) efter operation hos patienter med kroniske lænde-ryg-smerter, hvis de var heterozygote for val158met-polymorfien. Resultaterne er dog ikke lig de tendenser, man har observeret ved de eksperimentelle studier, idet den største forbedring sås hos val158met-heterozygote patienter. Omair et al [12] fandt en signifikant sammenhæng mellem forbedring i VAS-scoren efter operationen hos en kohorte af
patienter, der gennemgik rygoperationer, og val158met- samt rs4633-polymorfismen. Denne sammenhæng kunne dog ikke eftervises i et andet studie med samme patientkategori [11].

GCH1

GTP-cyclohydrolase 1 (GCH1)-enzymet er et begrænsende skridt i syntesen af katekolaminer, serotonin og nitrogenmonoxid. Enzymet anses for at være essentielt for den neuropatiske og inflammatoriske smertekvalitet [13].

I rotteforsøg har man fundet, at GCH1 opreguleredes efter nerveskade, hvorved syntesen af dets substrater steg [14]. I samme studie identificeredes en smertebeskyttende haplotype hos både rotter og mennesker ved måling af eksperimentel smertesensitivitet. Der blev ligeledes vist en signifikant association mellem denne haplotype og kroniske bensmerter hos patienter et år efter lumbal diskektomi (Tabel 2). Disse resultater blev dog ikke eftervist hos patienter, der var opereret for kroniske lænde-ryg-smerter eller hos kvinder, der havde brystkræft og fik foretaget en mastektomi [9, 15]. Kim et al [15] fandt dog en større forbedring i en standardiseret score for rygrelateret mobilitet Oswestry Disabillity Index score hos patienter, der var opereret for kroniske lænde-ryg-smerter, med den smertebeskyttende haplotype. I samme studie blev der også identificeret en signifikant association mellem en anden SNP og forbedring af lænde-ryg-smerter et år efter operation.

#

OPRM1

OPRM1 koder for -opoidreceptoren. En hyppig SNP i dette gen er A118G-polymorfismen, som fører til en aminosyreændring i proteinet. I nogle studier har man fundet, at denne polymorfisme har betydning for den kliniske smerteintensitet, det postoperative opioidforbrug og bivirkninger [5]. I en metaanalyse blev der fundet en signifikant sammenhæng mellem GG-homozygote patienter og opioidforbrug samt bivirkninger (kvalme/opkastninger) [16]. Dog er disse analyser stærkt præget af publikationsbias, og de bygger på et svagt statistisk grundlag.

På nuværende tidspunkt har man kun i få studier undersøgt sammenhængen imellem kroniske postoperative smerter og OPRM1. Hos patienter, der er opereret i nedre abdomen, kunne der ikke påvises en signifikant sammenhæng mellem incidensen af kroniske postoperative smerter og A118G-polymorfismen [10]. Dog havde patienterne med kroniske postoperative smerter større smerteintensitet, hvis de var GG-homozygote eller AG-heterozygote, end hvis de var AA-homozygote. Det er således stadig uvist, om OPRM1 har betydning for udviklingen af kroniske postoperative smerter.

KCNS1

KCNS1 koder for en modulatorisk subunit af KV9.1-kaliumkanalen. Ved perifer nerveskade ses der en stor nedregulering af KV9.1, hvilket medfører neuronal spontan og provokeret hypereksitabilitet i myelinerede nervefibre. Dette er blevet koblet til udviklingen af neuropatisk smerte hos rotter [17].

I et større britisk studie med fem kohorter med nerveskader blev der påvist en signifikant association mellem en SNP (rs734784) og risikoen for øget kronisk smerteintensitet (Tabel 3) [18]. Fire af disse
kohorter var postoperative, og der blev fundet en signifikant association i tre af dem. Risikoen for øget smerteintensitet var højest hos de valinhomozygote og lavest hos de isoleucinhomozygote patienter.
F.eks. havde patienter, der var valinhomozygote, over to gange større risiko for ikke at opnå smertelindring et år efter rygoperation end isoleucinhomozygote patienter [18].

SCN9A

SCN9A koder for en spændingsafhængig natriumkanal (NaV1.7), som primært er placeret i smertefibre i rygmarven og sympatiske ganglionneuroner. Denne kanal er central i smerteperceptionen. Mutationer i genet kan føre til kroniske smertesyndromer med stærkt øget smertesensitivitet, men også smerteinsensibilitet. SCN9A’s centrale rolle i smertefysiologien er blevet belyst i musestudier, hvor knockout af genet førte til komplet smerteinsensibilitet [19].

Der foreligger kun ét studie, hvor man har undersøgt patienter med kroniske postoperative smerter. Reimann et al [20] har hos fem kohorter med forskellige kroniske smerter fundet en signifikant association mellem øget smerteintensitet og A-allelen af en nonsynonym SNP (rs6746030). To af disse kohorter led af kroniske postoperative smerter (Tabel 4). En analyse af alle fem kohorter viste en signifikant association mellem A-allelen og øget smerteintensitet
(p = 0,001). I de to postoperative kohorter blev der kun fundet en signifikant association hos de amputerede patienter, men ikke hos patienter, som fik foretaget en rygoperation.

DISKUSSION

Der er på nuværende tidspunkt ingen klar association mellem genetiske polymorfismer og udviklingen af kroniske postoperative smerter. I nogle studier ses der positive associationer, men resultaterne kan ikke altid eftervises i andre studier. Et gennemgående problem er ofte populationernes størrelse, idet nogle

polymorfismer forekommer relativt sjældent. Derfor vil større populationer være nødvendige, for at man kan bestemme, om der er en sammenhæng.

Selve udviklingen fra akutte postoperative smerter til kroniske postoperative smerter er endnu ikke klarlagt [21, 22]. Man ved, at der sker nogle neurobiologiske forandringer efter kirurgi, men det er uvist, hvorfor der hos nogle patienter udvikles kroniske postoperative smerter, men ikke hos andre. Udviklingen er med stor sandsynlighed multifaktoriel, og kan muligvis ikke kun forklares ved en enkelt genetiske polymorfisme.

Forskning i genernes betydning for smertefysiologien er en vigtig faktor i afklaringen af, hvorfor nogle patienter får kroniske smerter efter kirurgi. Denne viden vil også kunne bruges til udviklingen af genterapi, og nogle af de ovenstående genvarianter kan i fremtiden være mulige mål for individualiseret smertebehandling. Valinrisikoallelen af KCNS1 er for eksempel interessant, da den havde en høj prævalens i studiepopulationen hos Costigan et al [18]. 18-22% af deltagerne var homozygote og 50% var heterozygote. Fremtidige analgetika med denne polymorfisme som mål vil derved ramme bredt og har potentiale for at virke analgetisk på en betragtelig subpopulation af patienter. Derudover er SCN9A særlig interessant som muligt mål for smertebehandling, da blokering af genet ikke har de store bivirkninger. Dette ses hos patienter, hvor en mutation i dette gen medfører kognitiv smerteinsensibilitet. Patienterne er karakteriseret ved, at de har bevaret følesans og ellers fungerer normalt. De kan blot ikke føle smerte og lider ofte af nedsat eller helt manglende lugtesans. Virusmedieret genterapi eller såkaldt small molecule blocker-behandling har potentiale til at kunne være centrale i fremtidens behandling af patienter med kroniske smerter [19].

Sammenhængen mellem genetiske polymorfismer og kroniske postoperative smerter er som sagt endnu ikke afklaret. Man må regne det for usandsynligt, at en enkelt genetisk polymorfisme egenhændigt skulle være årsag til, at en patient får kroniske postoperative smerter. Dette ses f.eks. hos Costigan et al [18], hvor kun få procent af variationen i smerteoplevelsen kan forklares ved den undersøgte polymorfisme. Man må forvente, at der er et samspil mellem generne. Dette ses f.eks. i et studie af Kolesnikov et al, hvor de fandt, at patienter, som havde både en specifik COMT- og OPRM1-polymorfisme, havde et lavere morfinbehov og færre bivirkninger i de to første døgn efter operation [23]. I fremtidens studier vil man formentlig fokusere mere på såkaldte genome-wide association studies, hvor man kan undersøge årsagen til kroniske postoperative smerter ud fra et multigenetisk udgangspunkt.

Det er en interessant tanke, at hvis man i fremtiden finder signifikante associationer mellem genetiske profiler og kroniske postoperative smerter, vil man kunne identificere, om en patient er i risiko inden det kirurgiske indgreb. Man vil derved formentligt kunne forebygge udviklingen af kroniske smerter efter kirurgi hos nogle patienter.

Korrespondance: Maja Haunstrup Jeppesen, Gastroenheden, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: maja.haunstrup.jeppesen@regionh.dk

Antaget: 3. september 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. november 2014

Interessekonflikter: