Genome-wide gene expression profiling of early bladder cancer, and functional characterization of target genes, using microarrays

Denne ph.d.-afhandling består af fire artikler og et indsendt manuskript. Studierne er udført på Molekylær Diagnostisk Laboratorium, Klinisk Biokemisk Afdeling, Skejby Sygehus.

De biologiske processer, der leder til udvikling af blærekræft er endnu ikke fuldt forstået. Vores kendskab til hændelserne, som finder sted tidligt i tumordannelsen er stadigvæk begrænset. Formålet med studiet har været at identificere nye gener i relation til udvikling af blærekræft. Men også at beskrive de genudtryks ændringer, som forekommer i løbet af den neoplastiske transformation af normal blæreurothel til godartede blæretumorer.

De mest ændrede gener tilhørte funktionelt interessante grupper, såsom cytoskelet, proteinfoldning, transferaseaktivitet og transkription. Blandt disse var transkriptionsfaktoren SOX4, som var fem gange mere udtrykt i tumor end i normalt blærevæv. Da vi endvidere undersøgte mængden af SOX4-protein i ca. 2.300 tumorer vha. tissue microarray , fandt vi sammenhæng i mellem kraftig SOX4-proteinudtryk og øget patientoverlevelse (p< 0,05). Samstemmende med dette viste cellelinjestudier, at et overudtryk af SOX4-inducerede celledød. Vha. yderlige cellelinjestudier kunne vi identificere ca. 130 gener, som tilsyneladende reguleres af SOX4.

Et andet interessant gen var ISG15, som var kraftigt opreguleret i både godartede og ondartede tumorer. En række immunhistokemiske farvninger af ISG15 viste, at både kræftceller og nogle immunceller udtrykte proteinet. Vi fandt kun ISG15-protein i få prøver med normal blæreurothel, og dataene antydende desuden, at ISG15 kunne være involveret i et kræftcellerettet immunrespons.