Genomet og psykiatrien

De psykiske lidelser er samlet set blandt de allerhyppigste lidelser overhovedet, også i den danske befolkning [1], men ætiologien har gennem tiderne været omdiskuteret og omstridt. Den ætiologiske baggrund er multifaktoriel, og siden 2009 [2, 3] er det endegyldigt slået fast, at en meget polygen baggrund spiller sammen med inducerende miljøfaktorer [4], som det også ses ved somatiske folkesygdomme som f.eks. diabetes og allergi. I det følgende gør vi rede for resultaterne af de seneste fem års udvikling, hvor psykiatrien fra starten har været med i forreste linje inden for den genetiske forskning generelt.

HYPPIGE GENETISKE VARIANTER
OG POLYGEN RISIKOSCORE

Heritabiliteten af de psykiske lidelser er blandt de højeste inden for komplekse sygdomme med estimater fra tvillingestudier på 70-80% for f.eks. skizofreni, bipolar sindslidelse, autisme og ADHD og 35-40% for
f.eks. depression og alkoholafhængighed [4]. Den polygene baggrund beror på talrige hyppige (> 1% i befolkningen) såvel som sjældne risikovarianter. De seneste fem års forskning har givet et gennembrud i identifikationen af de hyppige varianter ved hjælp af genetiske skanningsstudier kaldet genome wide association studies (GWAS), især for skizofreni.

De tre første signifikante GWAS-fund blev publiceret i 2009 [2, 3] og er for nylig kulmineret med identifikationen af 108 uafhængige loci (kromosomområder), som indeholder risikovarianter for skizofreni [5] (Figur 1).

En væsentlig årsag til denne succes er, at det er lykkedes at forene stort set alle forskningsgrupper i verden inden for området i et fælles samarbejde, Psychiatric Genomics Consortium (http://www.med.unc.edu/pgc/), hvorved meget store studiepopulationer kan undersøges. I det omtalte skizofrenistudie bidrog således godt 300 forskere fra 34 lande, og
der indgik materiale fra mere end 150.000 forsøgspersoner.

På baggrund af disse omfattende studier er skizofreni nu blandt de få komplekse sygdomme, hvor det er lykkedes at identificere mere end 100 separate loci. Disse fund giver vigtige redskaber til forståelse af den komplekse biologi og peger på nye mulige mål for medicinsk behandling.

Hver enkel af de hyppige risikovarianter har imidlertid en beskeden effekt med en risikoforøgelse på typisk 10-20%, og samlet forklarer de mere end 100 loci kun ca. 5% af heritabiliteten. Det er således kun toppen af isbjerget, der er blevet identificeret. Beregninger peger på, at der findes flere tusinde hyppige og uafhængige risikovarianter for skizofreni (det aktuelle estimat er ca. 8.000), som samlet vil kunne forklare mindst en tredjedel af heritabiliteten [6]. Ved at kombinere tusindvis af de mest sandsynlige, hyppige risikovarianter kan der beregnes en polygen risikoscore for hver enkelt person. Jo højere den polygene risikoscore er, desto højere er den enkeltes risiko, og de 10% personer med den højeste score har op til 20 gange større risiko end de 10% med den laveste score [5]. Denne score er langtfra specifik nok til, at den kan anvendes som diagnostisk test, men den kan være et værdifuldt værktøj til en række epidemiologiske studier af kliniske variable og miljøfaktorers betydning. F.eks. hænger en høj polygen risikoscore sammen med behandlingsresistent skizofreni [7].

De succesfulde GWAS af skizofreni viser vejen for studier af de øvrige psykiske lidelser, hvor de foreløbigt undersøgte studiepopulationer har været relativt små, og de få signifikante fund stort set har været begrænset til bipolar sindslidelse [8, 9]. De foreløbige studier viser imidlertid klart, at der findes talrige hyppige risikovarianter for andre psykiske lidelser, og at mange af disse med stor sandsynlighed vil kunne identificeres ved at øge størrelsen af studiepopulationerne [10]. Ved at analysere data fra GWAS af flere psykiske lidelser samlet er det ligeledes blevet klart, at der findes et betydeligt overlap, hvor mange hyppige risikovarianter spiller en rolle for flere forskellige psykiske lidelser (pleiotropi) (Figur 2). Et mindre antal af disse er allerede blevet identificeret [11], og mange flere vil blive identificeret ved igangværende og fremtidige, større studier.

Med den betydelige pleiotropi blandt psykiske lidelser sættes der spørgsmålstegn ved den aktuelle diagnostiske inddeling (International Classification of Diseases 10 og The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5). I stedet forstår vi nu bedre baggrunden for det kliniske billede med et kontinuum af symptomer, som kan overlappe flere lidelser inden for såvel voksen- som børne- og ungdomspsykiatrien.

SJÆLDNE GENETISKE VARIANTER

De omfattende GWAS viser samtidig, at en betydelig andel af heritabiliteten ikke kan tilskrives hyppige varianter alene og understreger vigtigheden af også at studere de sjældne varianter [5].

GWAS har desuden været medvirkende til at bestemme de strukturelle kopiantalsvarianter kaldet copy number variants (CNV), som indbefatter tab eller duplikationer af større kromosomområder og typisk inkluderer flere gener. Omkring et dusin sådanne CNV er foreløbigt fundet at være associeret til psykiske lidelser, ofte til flere lidelser samtidigt. Disse risiko-CNV er typisk meget sjældne, men kan forøge
risikoen betragteligt (oddsratio: 2-20) [4].

Med udvikling af nye sekventeringsteknologier kaldet next generation sequencing (NGS) er det blevet muligt – og væsentligt billigere – at (re)sekventere hele exomet og endda hele genomet på kort tid. Ved anvendelse af NGS (næsten udelukkende exomsekventering) er det i de senere år lykkedes at identificere sjældne varianter for en række sygdomme,
herunder også psykiske lidelser såsom mental retardering, autisme og skizofreni [12-15]. Inden for disse psykiske lidelser har det hovedsageligt drejet sig om de novo-mutationer, og de største studier af skizofreni og autisme tyder på, at det – i lighed med GWAS – er nødvendigt med meget store studiepopulationer for at opnå tilstrækkelig styrke til at identificere de nedarvede sjældne varianter, som formentlig er (mindst) lige så talrige som de hyppige varianter. En samkøring af resultater fra GWAS og NGS-studier af skizofreni har endvidere vist, at der i flere tilfælde findes både hyppige og sjældne (de novo) risikovarianter i samme gen [5, 14].

En vigtig betydning af identifikation af sjældne risikovarianter er, at det ofte vil dreje sig om funktionelt betydende (kausale) varianter (i modsætning til GWAS-fundene), hvilket peger mere direkte på den underliggende patogenetiske mekanisme (end GWAS- og CNV-fund). I de kommende år vil der således være stor fokus på NGS-baserede studier af psykiske lidelser.

EPIGENETIK

Epigenetik er paraplybenævnelsen for DNA-modulerende effekter medieret af kemiske grupper, som binder sig til eller fjernes fra selve DNA-strengen eller de proteinkomplekser, som DNA’et er vundet op omkring (histoner). DNA-metylering og histonacetylering er eksempler på sådanne modifikationer, som kan ændre kromatinstrukturen samt skærme mod eller tiltrække transkriptionsfaktorer. Dette udgør basale mekanismer bag genregulering og spiller derfor en stor rolle i f.eks. hjernens udvikling.

I modsætning til genomet nedarves epigenomet kun partielt og forbliver til dels reversibelt og modulerbart, hvilket er nødvendigt for korrekt cellefunktion og differentiering. Epigenetikken bygger bro mellem gen, miljø og cellefunktion og er derfor at betragte som et missing link mellem gen-miljø-interaktioner og fænotype. Imidlertid er epigenetiske forandringer delvis vævsspecifikke, hvilket vanskeliggør fortolkning af resultater fra f.eks. blod i forhold til specifikke hjerneregioner. Dog er det påvist, at f.eks. behandling med haloperidol medfører ændringer af metyleringen af DNA fra flere hjerneregioner, hvilket afspejles i tilsvarende ændringer i DNA fra hvide blodlegemer [16].

Genetisk variation og negative miljøpåvirkninger manifesteres ofte i form af epigenetiske forandringer, som medfører anormal genregulering og cellefunktion: Manglende maternel omsorg neonatalt har i
dyremodeller vist sig at påvirke hypothalamus-hypofyse-binyrebark (HPA)-aksen epigenetisk, således at afkommet vedvarende har et forhøjet kortisolniveau [17]. Eksogene påvirkninger af f.eks. lægemidler kan specifikt ændre epigenetiske regioner [18], og det antipsykotiske middel clozapin virker blandt andet ved DNA-demetylering af specifikke gener.

I forhold til sygdomsmekanismer har epigenetiske forandringer vist sig afgørende ved defekter i både den glutamaterge og gammaaminosmørsyre (GABA)-erge neurotransmission hos patienter med skizofreni eller bipolar lidelse, hvor de gener, som bevirker produktion og transport af neurotransmitterne er hypermetyleret og dermed nedlukket.

I et nyligt publiceret studie har man offentliggjort resultater fra en methylom-wide undersøgelse af DNA fra blod hos 750 personer med skizofreni og 750 kontrolpersoner [19]. Ved undersøgelsen identificerede man gener, som reguleres under eksponering for hypoksi, ved immunologisk respons samt under dopaminerg neuronal udvikling. En sådan metyleringsprofil i perifert blod understøtter hypotesen om, at hypoksi under graviditeten eller fødslen varigt kan ændre metyleringsprofilen også i perifert blod, hvilket kan påvises hos voksne patienter.

GEN-MILJØ-INTERAKTION

I psykiatrien har man altid interesseret sig for både det psykosociale miljø og det fysiske miljø som mulige risikofaktorer for at udvikle psykisk sygdom, og der er identificeret flere ikkegenetiske risikofaktorer for psykiske lidelser. Belastende livsbegivenheder øger risikoen for depression [20], og ved skizofreni er infektioner med f.eks. cytomegalovirus (CMV) – eller herpes simplex type 1 og 2 hos moderen forud for graviditeten en risikofaktor, ligesom et lavt D-vitaminniveau ved fødslen er det [21]. Der kunne nævnes mange andre, se [22], men det er først gennem identifikationen af konkrete genetiske risikovarianter for de psykiske lidelser og systematiske GWAS med beregning af polygen risikoscore, at vi er begyndt at kunne nærme os de grundlæggende biologiske mekanismer.

Det har været nærliggende at undersøge, om den individuelle genetiske baggrund kan medføre en særlig sårbarhed, som så viser sig ved en (meget) højere risiko ved eksponering for den pågældende miljøfaktor, altså en gen-miljø-interaktion. Dette har vi
undersøgt ved litteraturens første genome wide interaction study (GWIS) inden for psykiatrien. Her identificerede vi en polymorfi i CTNNA3, hvor bærere af risikoallelen har en fem gange øget risiko for udvikling af skizofreni, hvis moderen tidligere har været eksponeret for en CMV-infektion og derfor har CMV-antistoffer i blodet [23]. Den biologiske mekanisme herfor er fortsat ukendt.

KLINISKE OG VIDENSKABELIGE PERSPEKTIVER

Vi er kun lige begyndt at skrabe i den ætiologiske overflade, men alligevel tegner der sig nogle meget klare konsekvenser og pejlemærker af de hidtidige
resultater.

Kliniske perspektiver

Afklaringen af den genetiske arkitektur placerer de psykiske lidelser fuldstændig på linje med de somatisk komplekse folkesygdomme og fjerner derved baggrunden for en opfattelse af de psykiske lidelser som noget særligt eller anderledes, hvad ætiologien angår. De er sygdomme med klar biologisk baggrund, hvor vi med små skridt nærmer os en afklaring af deres ætiologi og patogenese. Dette bør være med til at afstigmatisere de psykiske lidelser.

Den omfattende pleiotropi rokker ved begrundelsen for de nuværende diagnostiske enheder, og det vil på sigt føre til en omfattende ændring af vores diagnostiske klassifikation baseret på en ætiologisk forståelse og med et overlappende kontinuum af kliniske symptomer.

Videnskabelige perspektiver

Der er nu lagt en køreplan for de forskningsmæssige strategier, som vi skal følge fremover, med en understregning af nødvendigheden af et fortsat internationalt samarbejde, så der kan analyseres store populationer for både hyppige varianter (GWAS) og sjældne, kausale varianter (NGS).

Da den egentlige cellulære påvirkning er langt mindre belyst, er der behov for funktionelle studier med fokus på afdækning af biologiske mekanismer og karakteristik af nye mål for medikamentel behandling. Dette forudsætter adgang til relevant væv samt celle- og dyremodeller.

Beregning af polygene scorer for de specifikke lidelser har givet os et konkret, kontinuert biologisk mål for hver enkelt persons genetiske risiko, hvilket nu kan anvendes i undersøgelser af gen-miljø-interaktionen. Også her står dansk psykiatrisk forskning internationalt meget stærkt med udnyttelsen af de danske populationsbaserede registre og biobanker,
f.eks. iPSYCH-projektet (http://ipsych.au.dk/).

Korrespondance: Ole Mors, Forskningsenhed P, Aarhus Universitetshospital, Risskov, Skovagervej 2, 8240 Risskov. E-mail: nielmors@rm.dk

Antaget: 23. september 2014

Interessekonflikter: