Gentagne diploid biparental molae

Mola hydatidosa er en gestationel trofoblastsygdom, som er kendetegnet ved hydrope/vesikulære villi chorii og trofoblasthyperplasi. På baggrund af morfologien kan de fleste molae beskrives som enten komplette eller partielle. Ved komplet mola er der ikke anlagt et embryo. Ved partiel mola er hydrops og trofoblasthyperplasi mindre udtalt, og der kan være et embryo, som dog altid er misdannet og ikke levedygtigt.

Tidligere blev mola ofte diagnosticeret ved observation af et karakteristisk billede ved ultralyd (snestorm, blæreholdig placenta) og et højt niveau af β-humant choriongonadotropin. Med stigende brug af følsomme ultralydskanninger diagnosticeres graviditeter uden (levedygtigt) foster ofte så tidligt, at der endnu ikke er den karakteristiske molamorfologi, og jævnligt stilles diagnosen først ved en histopatologisk undersøgelse [1]. De væsentligste risikofaktorer for molagraviditet er lav og især høj maternel alder samt tidligere molagraviditet. Teenagere har en 1-2 gange øget risiko for mola, og kvinder over 45 år har en 5-10 gange højere risiko for mola end kvinder i andre aldre [2, 3].

GENTAGEN MOLA

I Danmark er incidensen for mola hydatidosa opgjort til 1,1/1.000 graviditeter for perioden 1977-1992 [4]. Risikoen for mola er 1-2% hos kvinder, der tidligere har haft mola. Risikoen for mola er 10% efter to forudgående molae [5, 6].

Resultaterne af et nyligt studie har indikeret, at man kan være arveligt disponeret for androgenetisk mola [6]. De fleste tilfælde af gentagen mola vil dog kunne henregnes til én af følgende to grupper: 1) patienter med to, og sjældent flere, diploide androgenetiske eller triploide mola og normal reproduktionsevne og 2) patienter med diploid biparental mola pga. en arvelig disposition og dermed nedsat reproduktionsevne [7].

Eksempel

Hos en 38-årig kvinde udvikledes der fire gange molagraviditet. De tre blev histopatologisk beskrevet som komplette, og den sidste blev beskrevet som partiel. Patienten havde forsøgt insemination tre gange og in vitro-fertilisering tre gange uden opnåelse af yderligere graviditet. Der var så vidt vides ingen slægtninge med molagraviditeter. Patienten havde seks søskende: Tre søstre, der endnu ikke havde været gravide, to søstre, som havde normale graviditeter bag sig, og en bror, der endnu ikke havde fået børn (Figur 1). Forældrene var beslægtede, og patienten var selv gift med sin fætter. Efter den seneste evacuatio blev der sendt væv til histopatologisk og genetisk undersøgelse. Den genetiske undersøgelse viste, at der var tale om en diploid graviditet med et biparentalt genom. En blodprøve fra patienten blev sendt til analyse af generne NLRP7 og KHDC3L, som er relaterede til gentagne molagraviditeter. Man fandt homozygoti for en variant i NLRP7, hvilket kunne være en sandsynlig årsag til patientens gentagne mola. Patienten havde således med stor sandsynlighed en arvelig disposition for molagraviditet, hvilket er en yderst sjælden tilstand.

DEN PARENTALE OPRINDELSE AF GENOMET

Ved genetisk analyse af mola undersøges der for maternelt (M) og paternelt (P) genom. Et normalt conceptus indeholder et nukleært genomsæt fra moderen og et fra faderen. De fleste komplette mola er diploide, hvor begge nukleære genomsæt stammer fra faderen (diploid androgenese, PP) [8]. I ca. 80% af de diploide androgenetiske mola er genomet universel homozygot (P1P1), hvilket er foreneligt med, at det paternelle genom stammer fra én sædcelle, mens genomet i ca. 20% af de diploide androgenetiske mola udviser heterozyoti i en del loci, hvilket er foreneligt med, at genomet stammer fra to spermatozoer (P1P2). I diploide androgenetiske mola stammer mitokondriegenomet fra moderen, hvilket viser, at der har indgået en oocyt i zygoten [9]. De fleste partielle mola er triploide, hvor det ekstra genomsæt stammer fra faderen. I en triploid mola er der altid heterozygoti for paternelle markører (P1P2M) [10, 11] (Figur 2).

Traditionelt har man antaget, at diploide androgenetiske mola kunne opstå ved befrugtning af en »tom« oocyt med en eller to spermatozooer. Men observationen af molae, der er mosaikker for en diploid androgenetisk og en diploid biparental celellinje, støtter teorien om, at det maternelle genom først går tabt efter befrugtningen [12].

DIPLOIDE BIPARENTALE MOLAE OG ARVELIG DISPOSITION TIL MOLA

I sjældne tilfælde findes molafænotypen i diploide graviditeter med et balanceret biparentalt genom (PM) [13]. Molae med diploidt biparentalt genom ses hos kvinder med gentagne mola og/eller med en familieanamnese med mola. I de fleste tilfælde har disse mola fænotypen komplet mola [14]. Kvinder med ≥ 3 molae hydatidosae vil ofte have diploide biparentale molae, og nogle har også kvindelige slægtninge med mola hydatidosa. Kvinder der har haft ≥ 3 molae hydatidosae har med stor sandsynlighed en disposition for molagraviditeter, også selvom de ikke har slægtninge med mola [15].

GENOMISK IMPRINTNING

Hos mennesket er ca. 200 gener reguleret på en måde, så genet i visse celler udelukkende eller overvejende er udtrykt fra den allel, der er nedarvet fra den ene forælder. Man kalder dette genomisk imprintning. Imprintning involverer bl.a. metylering af cytosinbaser i DNA, uden at der ændres på selve DNA-sekvensen. Forstyrrelser i imprintning kan medføre abnorm embryonal og føtal udvikling [16]. Eksempler er Beckwith-Wiedemanns syndrom på kromosom 11 og Prader-Willis syndrom og Angelmans syndrom på kromosom 15 der skyldes forstyrrelser af paternelt eller maternelt imprintede gener. I nogle tilfælde er der en forstyrrelse i den parentale »balance« af disse gener pga. duplikation eller deletion af allelen fra den ene forælder. I andre tilfælde bevirker forstyrret metylering, at en maternelt nedarvet allel fremtræder som paternelt eller vice versa [17]. En diploid androgenetisk mola kan betragtes som en ekstrem, idet alle nukleære gener er nedarvede fra faderen og dermed er conceptus »forstyrret« i alle gener, der normalt har et maternelt metyleringsmønster. I de diploide biparentale molae hos kvinder med gentagne molae kan man påvise abnorme metyleringsmønstre [18].

Kvinder med gentagne og/eller familiære diploide biparentale molae har oftest en autosomal recessiv nedarvet disposition, der påvirker imprintning af genomet i deres oocytter [15, 19]. Det er plausibelt, at det er fravær af normal maternel imprintning af oocyttens genom, der bevirker, at graviditeter hos disse kvinder har molafænotypen på trods af den diploide biparentale konstitution [19].

Det er primært bialleliske varianter i NLRP7 eller KHDC3L, der disponerer til gentagne og/eller familiære diploide biparentale mola [20]. Biallelisk inaktivering af disse gener resulterer tilsyneladende i dysregulering af den genomiske imprintning i de kvindelige kønsceller [21].

Mænd med biallelisk inaktivering af NLRP7 har upåfaldende fertilitet [22]. Fertiliteten hos mænd med biallelisk inaktivering af KHDC3L er ikke beskrevet. Hverken hos mænd eller kvinder synes biallelisk inaktivering af NLRP7 eller KHDC3L at have helbredsmæssig betydning for personen selv [20].

NLRP7

NLRP7 var det første eksempel på et materneleffektgen, hvor fravær af genprodukt forårsager arvelig disposition til diploid biparental mola. Der kan påvises patogene varianter i begge alleler af NLRP7 hos størstedelen af kvinder med arvelig disposition for diploid biparental mola [18].

Det har været foreslået, at årsagen til, at biallelisk inaktivering af NLRP7 medfører gentagne molagraviditeter, skal findes i NLRP7’s rolle i cytokinsekretionen, da defekter heri kan medføre abnorm follikulogenese, ovulation, blastocystimplantation og trofoblastinvasion. In vitro-studier har vist, at NLRP7 regulerer interleukin (IL)1b negativt og derfor kan have en antiinflammatorisk rolle, men dets rolle in vivo er usikker [8]. IL1b udtrykkes normalt i store mængder omkring implantationen og menes at facilitere implantationen af blastocysten og kontrollere trofoblastinvasionen. Man har derfor ment, at den abnorme stimulation af de inflammatoriske processer kan forårsage gentagne molagraviditeter [8, 23].

NLRP7 er ikke kun observeret i immunsystemet, men også i væv som oocytter, tidlige præimplantationsembryoner, endometrium og uterus. Ud over dets rolle i det cellulære immunrespons kan NLRP7 spille en rolle i en oogenese og tidlig graviditet. Hos kvinder med biallelisk inaktivering af NLRP7 bliver det normale maternelle metyleringsmønster for de imprintede gener tilsyneladende ikke etableret i oocytten, og/eller de maternelt deriverede metyleringsmønstre bliver ikke bibeholdt efter dannelsen af zygoten [8].

Det har været foreslået, at kvinder, der er heterozygote for NLRP7-varianter, har en øget risiko for gentagne spontane aborter, foetus mortuus og intrauterin væksthæmning [23]. I et dansk studium fandt man dog ikke overbevisende holdepunkt for, atinaktiverede varianter af NLRP7 var en hyppig årsag til spontane aborter [24].

KHDC3L

Hos ca. 10% af kvinder med diploide biparentale molae påvises der biallelisk inaktiverende varianter af KHDC3L [20]. Der er også fundet abnorm metylering i biparentale diploide mola hos kvinder med biallelisk inaktivering af KHDC3L [16].

Andre gener

Enkelte observationer har tydet på, at også biallelisk inaktivering af PADI6 [25] eller NLRP5 [26] kan disponere kvinder for biparentale molae.

KLINISK MISTANKE SKAL LEDE TIL
GENETISK UDREDNING

Ved klinisk diagnosticering af gentagne molagraviditeter skal man være opmærksom på, at mange diploide biparentale molae har en klinisk og histopatologisk fænotype, der ikke adskiller sig fra den ved diploide androgenetiske mola [1]. I visse tilfælde har disse molae dog fremtrådt som partielle molae [13], hvorfor der bør foretages genetisk analyse ved mistanke om arvelig disposition til mola. Kvinder med mola bør udspørges om tidligere mola og om mola i familieanamnesen. Ved mistanke om arvelig disposition bør der henvises til genetisk udredning [7, 27].

GENTAGNE MOLAE OG FERTILITET

De fleste kvinder vil efter to molae hydatidosae stadig have en god chance for at opnå en normal graviditet, men en mindre andel af disse kvinder har en arvelig disposition til diploide biparentale molae, hvor chancen for en normal graviditet er væsentligt lavere. De fleste udvikler udelukkende molagraviditeter, men få har født levende børn ved spontan konception [27]. Kvinder, der er disponerede for mola pga. biallelisk inaktivering af NLRP7, kan i nogle tilfælde få raske børn ved brug af ægdonation [28]. Dette gælder formentlig også ved biallelisk inaktivering af KHDCL3.

RISIKO FOR TROFOBLASTSYGDOM

Både ikkemetastatiske og metastatiske trofoblastsygdomme kan opstå efter såvel komplette som partielle mola [29]. I et dansk studie fandt man en risiko for persisterende trofoblastsygdom (PTD) efter diploid androgenetisk mola på ca. 18%, mens risikoen for PTD efter triploid mola var meget lav [10]. Risikoen for PTD efter biparental diploid mola er ca. 16% [30].

KONKLUSION

Hos en kvinde med molagraviditet anbefales det, at man er opmærksom på, om kvinden har haft gentagne molagraviditeter. Man bør supplere med at spørge ind til familieanamnesen ved mistanke om arvelig disposition til mola, men kliniske oplysninger om gentagne molae bør i sig selv medføre genetisk udredning. Ved mistanke om arvelig disposition bør kvinden henvises til en klinisk genetisk afdeling. Den genetiske udredning omfatter undersøgelse af den parentale oprindelse af genomet i molae, og – hvis relevant – screening af relevante gener hos kvinden [3, 7]. Den genetiske rådgivning omfatter bl.a. orientering om sandsynligheden for at opnå spontan graviditet og om, hvilke muligheder der er for at afhjælpe infertilitet, samt om at der er mulighed for at opnå normal graviditet ved ægdonation.

Korrespondance: Sedrah Arif Butt. E-mail: sedrah_butt@hotmail.com

Antaget: 15. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. august 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk
En fuldstændig referenceliste kan rekvireres ved henvendelse til den korrespondanceansvarlige forfatter.