Gentestning og genetisk rådgivning ved arveligt synshandikap

I de seneste års udvikling inden for viden om det humane genom har man identificeret tusindvis af gener og hundredtusindvis af mutationer, der er involveret i genetiske sygdomme. Arvelige øjensygdomme har vist sig at have årsagsmæssig basis i mindst 500 gener, som rummer sygdomsfremkaldende mutationer for medfødte øjenmisdannelser, sygdomme i forreste øjenafsnit og glaslegemet samt ikke mindst arvelige synsnervelidelser, nethindedegenerationer og øjentumorer som retinoblastom. Arvelige øjensygdomme er genetisk særdeles heterogene, således kender man for sygdommen retinitis pigmentosa i dag over 40 gener, og der er fortsat uidentificerede gener. Arvelige øjensygdomme konstateres ofte tidligt i barndommen, men andre debuterer senere i livet. De kan medføre betydeligt synshandikap, herunder blindhed, og de er i dag uhelbredelige. Behandlingen består i at give patienterne specialoptik, andre hjælpemidler og optræning for at gøre dem så selvhjulpne som overhovedet muligt.

Nybrud i forskningen i de seneste år har givet håb om nye behandlingsmuligheder, ikke kun med genterapi, men også med vækstfaktorer, stamceller, metaboliske blokkere og kompensatorer, elektroniske nethindeproteser og transkorneal elektrostimulation, således at man kan forbedre synet; på længere sigt har man forhåbning om at kunne redde eller genskabe synet væsentligt [1-8]. Mange af behandlingerne kræver kendskab til den nøjagtige mutation hos personen. Derfor har gendiagnostik fået større betydning, ligesom der generelt er stigende interesse for viden om arvelige forhold, gentagelsesrisiko i familien og evt. præsymptomatisk diagnostik.

Det er denne artikels formål at gøre opmærksom på de muligheder (og overvejelser), gendiagnostik i dag indebærer for den synshandikappede person og dennes familie. Tilbud om gentestning bør altid ledsages af kvalificeret genetisk rådgivning. Dette understreges også af det amerikanske videnskabelige selskab af oftalmologer, som for nylig har fremsat anbefalinger om netop disse forhold [9].

HYPPIGHED

Hver især er de arvelige øjensygdomme sjældne med en forekomst, der varierer fra ganske få til op til 2.000 patienter i Danmark. Den hyppigste er retinitis pigmentosa, som forekommer hos ca. en ud af 4.000 personer.

I alt har mindst 5.000 danskere under 50 år arvelige former for synshandikap fordelt på adskillige hundrede diagnoser. Kennedy Centrets øjenklinik (tidligere Statens Øjenklinik), som i mange årtier har leveret diagnostik og optisk rehabilitering til patienter med sjældne arvelige nethindesygdomme, har tillige ført registre over slægter med arvelige øjensygdomme, f.eks. retinitis pigmentosa, Stargardts sygdom, tap-stav-dystrofi, Lebers kongenitte amaurose, koroideremi, X-bunden retinoskise, akromatopsi, Bests vitelliforme dystrofi og Ålandsk øjensygdom. Også syndromiske tilstande som Ushers syndrom, Bardet-Biedls syndrom, Spielmeyer-Voigts sygdom og synsnervesygdomme som Lebers hereditære opticusneuropati og Kjers dominante opticusatrofi er registret i arkiver på Kennedy Centrets øjenklinik. Disse registre kan bruges som et praktisk arbejdsredskab i diagnostik og udredning af patienterne.

ARVEGANGE OG SYNDROMISKE
VERSUS IKKESYNDROMISKE FORMER

Arvelige øjensygdomme kan arves autosomalt dominant, autosomalt recessivt, X-bundet dominant og recessivt samt mitokondrielt. For samme kliniske øjendiagnose er flere arvegange ofte mulige, og det er derfor vigtigt at optegne et stamtræ for familien, hvor typisk tre generationer med alle raske og syge slægtninge bør være noteret (Figur 1).

En bestemt øjendiagnose kan være led i multisystemsygdom, f.eks. ses retinal dystrofi/degeneration ved en række syndromer med symptomer fra flere organsystemer som det indre øre, hjernen, hjertet og nyrerne; det gælder for Ushers syndrom, Bardet-Biedls syndrom, Cohens syndrom, Jouberts syndrom og mange flere. Dette forhold gør, at øjensygdomme og synshandikap hos børn bør føre til tværfaglig syndromudredning, medmindre familieanamnesen peger direkte på en kendt monogen tilstand, som kan verificeres entydigt f.eks. ved en molekylærgenetisk laboratorieundersøgelse.

MULTIFAKTORIELLE SYGDOMME

Den hyppigste årsag til synstab hos personer over 50 år, aldersrelateret maculadegeneration, er også overvejende arveligt betinget, men med multifaktoriel kompleks genetisk baggrund. Selv om genetiske risikofaktorer er afdækket, er den prædiktive værdi heraf begrænset, og de behandlingsmuligheder, som p.t. findes, er genotypeuafhængige. Det samme gælder f.eks. for sent debuterende glaukom. Genetisk testning og rådgivning anses for øjeblikket ikke for at være indiceret [9], men det kan ændre sig, hvis der udvikles genotypespecifikke behandlingsmuligheder.

GENETISK HETEROGENITET OG FÆNOTYPISK
OVERLAPNING F.EKS. VED RETINALE DYSTROFIER

De arvelige retinale dystrofier som akromatopsi, retinitis pigmentosa, tap-stav-dystrofi m.m. skyldes defekt fotoreceptorfunktion, som forårsages af mutationer i gener med betydning for tappene, stavene eller pigmentepitelcellerne. Adskillelsen mellem de forskellige typer kan være meget subtil, ja endog arbitrær, og forskellige mutationer i det samme gen kan medføre forskellige kliniske diagnoser. Der er således en meget stor genetisk og klinisk/fænotypisk overlapning [2] (Figur 2). En oversigt over alle gener, der er involveret i retinale sygdomme, kan ses i [10].

ØJENLÆGENS OG DEN KLINISKE GENETIKERS ROLLE
– DET TVÆRFAGLIGE SAMARBEJDE

Ud over den ovenfor nævnte overlapning findes der lighedstræk mellem arvelige og erhvervede sygdomme, som kan gøre det vanskeligt at skelne mellem de forskellige diagnoser. Desuden har mange patienter arvelige øjensygdomme, som er det foreløbig eneste tilfælde i slægten. Al udredning skal derfor begynde med en grundig klinisk karakterisering (fænotypning) af tilstanden. Molekylærgenetisk undersøgelse skal vælges så præcist som muligt ud fra en samlet vurdering af klinik og arveforhold, hvilket gøres bedst i tværfagligt regi.

Indhentning af informeret samtykke er en forudsætning for genetisk udredning, og begrænsninger skal forklares, herunder at der måske ikke fremkommer et brugbart resultat. Den kliniske genetiker er særligt rustet til at tolke analysesvar, herunder analysens specificitet, sensitivitet og kliniske nytteværdi med hensyn til at bekræfte eller afkræfte en formodet tilstand og til at rådgive om betydningen for de øvrige familiemedlemmer, familieplanlægning m.m. Når prøvesvaret foreligger, skal tolkning og konsekvenser derfor fremlægges ved en genetisk rådgivningssamtale med personligt fremmøde af patienten og eventuelle familiemedlemmer. Ved samtalen kan lægen også tage hånd om spørgsmål og bekymringer f.eks. om information af den øvrige familie, hvilket diagnosen af en arvelig sygdom ofte giver anledning til. Synsprognosen bedømmes og beskrives bedst af en øjenlæge med ekspertkendskab til feltet. Eventuelt skal yderligere familiemedlemmer tilbydes rådgivning og undersøgelser.

GENDIAGNOSTIK

Den teknologiske udvikling har gjort det muligt ved diagnostisk molekylærgenetisk analyse at påvise mutationer ved et stort antal arvelige øjensygdomme. Det er blevet lettere at få udført DNA-analyser, således at der i dag er mange laboratorier i ind- og udland, der tilbyder diagnostik. Ingen kan dog i dag tilbyde analyse af samtlige gener. Det amerikanske National Eye Institute har etableret en oversigt over et netværk, EyeGene, af tilgængelige mutationsanalyser for genetiske øjensygdomme [11].

På grund af de arvelige øjensygdommes store genetiske heterogenitet går man i disse år i stigende grad over til analyse af multigenpaneler med anvendelse af en ny ultrahurtig genomskanningsteknologi, såkaldt next generation sequencing (NGS). Herved kan et stort antal gener analyseres samtidigt, på meget kort tid. Det forventes, at analyserne på længere sigt vil blive billigere at få udført. Via GeneTests [12] kan man således se, hvilke laboratorier der p.t. kan levere multigenanalyser, f.eks. af samtlige mere end 40 retinitis pigmentosa-relaterede gener. I nyligt publicerede studier med anvendelse af NGS har man analyseret op til 250 »øjengener« hos sygdomsramte familier uden kendt mutation, og mutationer blev påvist hos et stort antal familiemedlemmer [13, 14]. En anden udvikling er såkaldt whole exome sequencing, hvor alle kodende regioner i generne sekventeres, hvorved man i princippet også kan identificere hidtil ukendte gener. Dette sker endnu fortrinsvis i forskningsregi, da fortolkningsproblemerne er meget store. Mutationer, der er fundet i forskningsprojekter, skal verificeres med diagnostiske kvalitetssikrede analyser, før de kan anvendes klinisk. I Danmark har Kennedy Centret specialiseret sig i molekylærgenetisk diagnostik af bl.a. arvelige øjensygdomme [15].

HVAD FÅR PATIENTER UD AF GENETISK
RÅDGIVNING OG TESTNING?

Gentestning kan bidrage til, at det bliver muligt at skelne mellem erhvervet og arvelig øjensygdom,
f.eks. immunretinopati over for arvelig nethindesygdom, og at skelne mellem forskellige arvelige sygdomme samt at gøre det muligt for patienten at deltage i behandlingsforsøg, at styrke prognosticeringen og at spare patient og samfund for irrelevant udredning, ligesom forebyggende tiltag og komplikationsovervågning undertiden kan iværksættes. Genetisk rådgivning omfatter risikovurdering for sygdommen hos børn af den afficerede person og for andre slægtninge og kan derved indgå som et oplyst grundlag
for familieplanlægning.

Fosterdiagnostik kan evt. komme på tale ved svære tilstande som f.eks. multisystemmanifestationer. Som eksempel kan nævnes, at ønske om fosterdiagnostik er fremsat af og imødekommet hos familier med Bardet-Biedls syndrom, som foruden nethindedystrofi ledsages af misdannelser og udviklingshæmning.

Præsymptomatisk diagnostik er i princippet mulig ved sygdom med sen debut. Her er det overordentlig vigtigt, at patienten forstår og forholder sig til rækkevidden af en molekylærgenetisk diagnose og muligheden for – eller manglen på mulighed for – at forebygge sygdomsudbrud.

Testning af børn udgør en særlig problemstilling. I almindelighed er der enighed om, at en gentestning af asymptomatiske mindreårige for uhelbredelige tilstande bør overvejes meget grundigt, før den eventuelt sættes i værk. Hensynet til barnets tarv er det altafgørende [16]. Området er under løbende revurdering, ikke mindst fordi mange børn og unge først får deres diagnose efter at have lidt sociale nederlag, som kunne have været undgået ved tidligere diagnostik, f.eks. baseret på gendiagnostik. Det gælder bl.a. nedsat evne til at klare sig i leg, idræt, fornøjelser, uddannelse og kommunikation, hvilket af omgivelserne kan tolkes som mangel på vilje, lyst, og initiativ og yderligere være en belastning for barnet. En diagnose med tilhørende forklaring og vejledning af patienten og omgivelserne kan være til stor lettelse for patienten og familien. Lægerne bør altid være opmærksomme på de mange særlige forhold, som kan gøre sig gældende, og drøfte dem grundigt med forældrene og patienten ud fra dennes særlige forudsætninger [17].

De hurtige fremskridt inden for behandlingen af børn og unges arvelige øjensygdomme og synshandikap vil gøre gentestning som led i afklaring af behandlingsmuligheder til en meget vigtig opgave fremover.

KORRESPONDANCE: Karen Brøndum-Nielsen, Klinikken Kennedy Centret,

Gl. Landevej 7, 2600 Glostrup. E-mail: kbn@kennedy.dk

ANTAGET: 11. december 2012

FØRST PÅ NETTET: 1. april 2013

INTERESS EKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen

med artiklen på Ugeskriftet.dk

TAKSIGELSER: Jette B. Rasmussen, Kennedy Centret, takkes for hjælp med figurer.