Skip to main content
Akademisk afhandling

Glucagon-like peptide 2 (GLP-2), an intestinotrophic mediator

Jesper Thulesen: Forf.s adresse: MAI-B, bygn. 18.2, Panum Instituttet, Blegdamsvej 3, 2200 København N. E-mail: J.Thulesen@dadlnet.dk Forsvaret finder sted den 10. oktober 2003, kl. 14.00, auditoriet, Medicinsk-historisk Museum, Bredgade 62, København K. Opponenter: Jan Fahrenkrug, Jens F. Rehfeld og Frank Sundler, Sverige .

1. nov. 2005
2 min.

Doktordisputatsen er baseret på syv internationalt publicerede artikler og en sammenfattende oversigt. De grundlæggende studier er udført i årene 1996-2001 ved Medicinsk Anatomisk og Fysiologisk Institut, Københavns Universitet.

Glukagon-lignende peptid 2 (GLP-2) er et 33 aminosyrer stort peptid, som secerneres fra tarmens L-celler. Siden 1996 er den forskningsmæssige interesse omkring GLP-2 intensiveret, idet GLP-2 på daværende tidspunkt blev vist at være en vækstfaktor for tarmen. GLP-2 afficerer primært tyndtarmens mucosa, men stimulerer herudover også flere af tyndtarmens absorptive enzymer og forsinker tømning af ventriklen.

Formålet med afhandlingen var at belyse funktionen af endogent GLP-2, og samtidig at vurdere den intestinale vækstvirkning af eksogent tilført GLP-2. I kirurgiske modeller, hvor tarmkapaciteten blev enten reduceret eller ladet uændret ved hjælp af tarmtransposition, måltes ændringer af GLP-2 i væv og plasma samt graden af kompensatorisk tarmvækst. Resultaterne fra disse studier indikerede, at L-cellerne, som primært er lokaliseret i den distale del af tarmen, tjener som sensorer, hvor kontakt med ufordøjede føderester er et signal om, at tarmkapaciteten er utilstrækkelig. Cellerne responderer herved med sekretion af GLP-2, hvilket antyder, at den fysiologiske rolle af GLP-2 kan være at sikre en optimal tarmkapacitet. Selve receptoren for GLP-2 blev lokaliseret til tyndtarmens mucosa i overensstemmelse med den specifikke virkning af peptidet. Blandt vore resultater kan det nævnes, at fiberholdig kost synes at være særligt effektiv når det gælder stimulation af L-cellerne til sekretion af GLP-2. Denne effekt kan være en medvirkende årsag til kostfibres intestinotrofe virkning.

En specifik intestinal vækstfaktor synes at have et stort terapeutisk potentiale, og ikke mindst i denne sammenhæng er farmakokinetikken interessant. GLP-2 nedbrydes af aminopeptidasen dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) med en plasmahalveringstid på cirka syv minutter. Funktionsstudier med den klonede GLP-2 receptor viste, at GLP-2 metabolitten kan binde til receptoren med en affinitet og virkningseffektivitet på henholdsvis 7% og 15% sammenlignet med intakt GLP-2. For at undgå den hurtige metabolisering af intakt GLP-2, men også en mulig interaktion mellem metabolitten og GLP-2-receptoren, er der udviklet DPP-IV-resistente GLP-2-analoger. Disse analoger er dyreeksperimentelt vist at være mere potente end nativt GLP-2. Vi undersøgte i gnavere en kombinationsbehandling, hvor behandling med nativt GLP-2 blev kombineret med en DPP IV-inhibitor. Denne behandling potenserede den intestinotrofe effekt med cirka 20%. Fremtidige studier vil demonstrere, om GLP-2-analoger eller en kombinationsbehandling med en enzymhæmmer vil være behandling med nativt GLP-2 overlegen og derfor få sin plads i klinikken.