Glukokortikoidinduceret diabetes og risikofaktorer under højdosisbehandling

Glukokortikoider (GK) er potente antiinflammatoriske farmaka, som i højdosis udgør en vigtig del af behandlingen af mange inflammatoriske tilstande. De bruges også som antiemetika og indgår i flere antineoplastiske regimer, men på trods af talrige behandlingsindikationer kendes det nøjagtige omfang af højdosisbehandling ikke. GK-receptoren, som findes i stort set alle kroppens væv, danner komplekser med GK i cellernes cytoplasma, og komplekserne translokeres til nucleus, hvor de binder til et glucocorticoid response element på genomet og virker regulerende på gentranskriptionen [1]. Denne virkningsmekanisme mættes omtrentligt ved en dosis på ≥ 30 mg prednisolon dagligt, hvorfor doser herover kan betragtes som højdosisbehandling [2]. GK kan give metaboliske bivirkninger, såsom udvikling af diabetes, der hovedsagelig skyldes GK-induceret insulinresistens og øget hepatisk glukoseproduktion [1, 3]. GK-induceret diabetes er karakteriseret ved postprandial hyperglykæmi, mens fasteblodsukkerniveauet er mindre påvirket og ofte normalt [4]. Dette mønster afspejler GK’s farmakokinetik ved den typiske administrationsform én gang dagligt om morgenen.

Selvom behandling med højdosis-GK ofte er kortvarig ved akutte tilstande, er det vigtigt at være opmærksom på bivirkninger, herunder udvikling af diabetes. Ud over symptomatisk hyperglykæmi, med bl.a. hyppig vandladning, mundtørhed og tørst, kan GK-induceret diabetes medføre dehydrering, øget katabolisme og øget infektionstendens, som kan påvirke behandlingen af og prognosen for grundsygdommen [1]. Uerkendt og dermed ubehandlet kan tilstanden ultimativt føre til hyperosmolært hyperglykæmisk syndrom [5] – en tilstand med høj mortalitet. Der er hverken national eller international konsensus om definitionen af GK-induceret diabetes eller om, hvordan man bør monitorere for udvikling af diabetes under GK-behandling. Som følge heraf rapporteres der i litteraturen meget forskelligt om forekomst og risikofaktorer.

I denne artikel gennemgås den eksisterende litteratur mhp. at klarlægge forekomsten af GK-induceret

diabetes hos patienter, der er i behandling med højdosis-GK og ved behandlingens start ikke havde diagnosticeret diabetes. Desuden beskrives risikofaktorer for GK-induceret diabetes, og endelig diskuteres en monitoreringsstrategi for GK-induceret diabetes.

RESULTATER OG ANALYSE

Vi har gennemgået 13 studier (Tabel 1 + Figur 1), hvor indikationen for højdosis-GK-behandling bl.a. var cancer [9, 12, 14], pneumoni [15], exacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) [7] og systemisk lupus erythematosus (SLE) [10, 16]. Studierne er således heterogene, hvad angår patientkarakteristika, dosering og varighed af GK-behandling. Perioden med højdosis-GK-behandling er ofte kortvarig (dage) og udgør oftest kun en del af den samlede periode med GK-behandling. Glukosemonitoreringen varierer mht. metode fra analyser af glukoseniveau i døgnurin til oral glukosetoleranstest (OGTT) og mht. målefrekvens fra én måling på tre måneder [18] til kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) [7] med målinger hvert femte minut. Endelig er der forskelle i de diagnostiske kriterier for diabetes. I fire af studierne anvendte man kriterierne fra den amerikanske diabetesforening (ADA), mens man i de ni andre anvendte andre kriterier (Tabel 2).

Forekomst af glukokortikoidinduceret diabetes

Af de fire studier med lavest forekomst af GK-induceret diabetes (12,6-22%) omhandler to patienter, der havde SLE og var i ambulant kontrol [10, 16], et omhandler patienter med nefritis [18], og et omhandler patienter med gastrointestinal cancer [12]. Patienterne i tre af studierne [10, 16, 18] havde markant lavere gennemsnitsalder (35 år) end patienterne i det fjerde studie (59 år) [12]. Medvirkende til en lav forekomst i [12] var, at blodglukose (BG)-niveauet blev målt umiddelbart før påbegyndelse af en ny cyklus af kemoterapi og dermed efter en pause i GK-behandling [12]. I studiet af Yang et al [18] benyttedes omfattende eksklusionskriterier (bl.a. fastende BG-niveau ≥ 5,6 mmol/l, OGTT med BG-niveau > 7,8 mmol/l, metabolisk syndrom og body mass index (BMI) ≥ 28 kg/m²), hvorfor der er tale om en lavrisikopopulation. Hver tredje måned blev der udført diagnostisk OGTT hos patienterne.

I tværsnitsstudiet af Shaharir et al [16] målte man kun faste-BG ved ambulant kontrol og ved studiets start. Patienterne med SLE fik kun periodevis højdosis-GK-behandling og altså ikke nødvendigvis ved dataindsamlingen. Medianperioden fra påbegyndelsen af GK-behandlingen til diabetesdiagnosen var otte år. Hos
Ha et al [10] påbegyndte patienterne GK-behandlingen under indlæggelse med fastemåling af BG-niveau 2-3 gange og herefter ved ambulante besøg.

I fire studier fandt man en intermediær forekomst på 32,5-41,2%. Gonzalez-Gonzalez et al [9] og Lee et al [14] diagnosticerede efter ADA-kriterierne og fandt patienter med non-Hodgkins lymfom og akut lymfatisk leukæmi, som havde fået cyklisk højdosis-GK som en del af et kemoterapiregime. Lee et al [14] målte BG-niveau både fastende og postprandialt, men det er ikke oplyst, om det skete før eller under den cykliske GK-behandling. Gonzalez-Gonzalez et al [9] og Uzu [17] ekskluderede patienter, hvis faste-BG-niveau var ≥ 5,6 mmol/l før GK-behandling. Gonzalez-Gonzalez et al [9] målte BG-niveauet postprandialt tre gange om ugen, mens Uzu et al [17] målte glukose i døgnurin to gange ugentligt. Donihi et al [8] beskrev medicinsk indlagte patienter, der havde fået højdosis-GK-behandling i ≥ 2 døgn.

I de fem studier, hvori man rapporterede om den højeste forekomst (46,2-65,5%), diagnosticerede man ikke efter ADA-kriterierne (Tabel 2). Iwamoto et al [11] undersøgte neurologiske patienter, som fik målt BG-niveau fire gange dagligt. Patienter med familiær disposition til diabetes blev ekskluderet. BG-niveauet er højest to timer efter frokost. Popovic et al [15] undersøgte patienter med samfundserhvervet pneumoni i et randomiseret, kontrollere multicenterstudie med både personer med diabetes og personer uden diabetes. De blev randomiseret til 50 mg prednisolon/placebo dagligt i syv dage. Blandt personer, der ikke havde diabetes og fik prednisolon (n = 296), var der en forekomst af nyopstået GK-induceret diabetes på 52%. I alt 59 patienter blev insulinkrævende, men ingen havde insulinbehov tre uger efter ophør af GK-behandling. Arner et al [6] målte faste-BG-niveau flere gange ugentligt og benyttede de mest restriktive diagnostiske kriterier for diabetes (Tabel 2). Patienterne var nyretransplanterede og fik i perioder store doser GK med 200 mg prednisolon dagligt i kombination med 1.250 mg methylprednisolon som pulsterapi i tre døgn. Burt et al [7] benyttede CGM-målinger hos patienter med KOL og fandt højest vævsglukosekoncentration omkring kl. 16 med en forekomst af diabetes på 53%. Katsuyama et al [13] målte BG-niveau postprandialt ≥ 3 gange på fire uger og fandt den højeste forekomst af diabetes på 65,5% med en prednisolondosis på 48-50 mg/døgn.

Risikofaktorer for glukokortikoidinduceret diabetes

Klassiske risikofaktorer for type 2-diabetes er bl.a. køn (mand), høj alder, højt BMI, familiær disposition til diabetes, abdominal fedme, prædiabetes, arteriel hypertension [19] og dyslipidæmi. Risikofaktorerne for udvikling af GK-induceret diabetes varierede i de 13 studier. I 11 studier fandt man ingen signifikant forskel i forekomsten mellem kønnene [6-8, 10-14, 16-18]. Høj alder var en risikofaktor i fire studier [6, 10, 13, 14], mens man i to studier kun kunne påvise dette i univariate analyser [11, 12]. I fire studier fandt man ingen korrelation mellem udvikling af GK-induceret diabetes og alder [7-9, 16]. Højt BMI var associeret med GK-induceret diabetes i seks studier [6, 10, 14, 16-18], mens man i fem andre studier ikke fandt denne sammenhæng signifikant [7, 9, 11-13]. Familiær disposition til type 2-diabetes var en risikofaktor for GK-induceret diabetes i tre studier [6, 10, 18], mens det ikke var tilfældet i fire andre studier [9, 13, 14, 16]. Prædiabetisk niveau af glykeret hæmoglobin (HbA_1c) på 39-47 mmol/mol er en risikofaktor for type 2-diabetes. I to studier fandt man, at et HbA_1c-niveau på hhv. > 43 og ≥ 42 mmol/mol [13, 14] før GK-behandling var en selvstændig risikofaktor for GK-induceret diabetes, og i ét studie fandt man, at højt fastekapillærglukoseniveau var en risikofaktor [18], mens man i et andet studie fandt, at det kun var associeret i univariate analyser [13]. I seks studier fandt man ikke, at arteriel hypertension var associeret til GK-induceret diabetes [10, 14, 16-18], men i fem af disse studier fandt man det i univariate analyser [10, 13, 14, 16, 18]. I fire studier med langvarig GK-behandling var en høj kumuleret dosis en risikofaktor for GK-induceret diabetes [6, 10, 12, 16], og i et studie fandt man det associeret i univariate analyser [9].

KONKLUSION

Forekomsten af GK-induceret diabetes varierer betydeligt i den gennemgåede litteratur (12,6-65,5%). Variationen skyldes forskelle i studiedesign, patientpopulation, diagnostiske kriterier for diabetes, GK-dosering og behandlingsvarighed. Studierne med lavest forekomst indeholder ofte kun få målinger samt udelukkende fastemålinger, yngre patienter og omfattende eksklusionskriterier. Omvendt omhandler studiet med den højeste forekomst ældre patienter, og de, som havde fået foretaget få BG-niveaumålinger og kunne være i lavrisiko, blev ekskluderet [13]. Den reelle kliniske forekomst af GK-induceret diabetes udløst af højdosis-GK-behandling er derfor formentlig 30-50%, afhængigt af population og risikofaktorer, når diabetes defineres iht. ADA-kriterier, hvor Joint British Diabetes Societies (JBDS) har angivet en risiko på 20-50% for hyperglykæmi uanset GK-dosis [20]. Der mangler prospektive studier med en klinisk relevant definition af GK-induceret diabetes og standardiseret monitorering.

Risikofaktorer for udvikling af GK-induceret diabetes er vanskelige at identificere, da studiepopulationerne generelt er små (25-303 patienter). Fire risikofaktorer er dog hyppigt rapporteret: højt BMI [6, 10, 14, 16, 18], høj alder [6, 10, 13, 14], høj kumuleret GK-dosis [6, 10, 12, 16] og højt HbA_1c- og fasteplasmaglukoseniveau inden påbegyndelse af GK [13, 14, 18]. Der er tidligere påvist en sammenhæng mellem daglig GK-dosis og risiko for GK-induceret diabetes [21]. Dette kunne kun påvises i ét studie med højdosisbehandling [16]. Sandsynligvis fordi patienterne i de fleste studier fik lige store doser. At risikofaktorerne varierer mellem de forskellige studier, skyldes formentlig til dels, at studiedesign og studiepopulationer er meget forskellige.

FORSLAG TIL RETNINGSLINJER FOR SCREENING

Der findes guidelines for monitorering af BG-niveau under GK-behandling fra Storbritannien (JBDS) [20] og USA [22], men ingen fra Dansk Endokrinologisk Selskab eller de store faglige selskaber i Europa, eller USA (ADA). Begge gruppers anbefalinger hviler på et lavt evidensniveau og er ikke specifikke for højdosis-GK-

behandling. JBDS [20] anbefaler monitorering af BG mindst én gang dagligt før eller efter frokost eller aftensmåltid hos alle, der er i GK-behandling. Umpierrez et al [22] anbefaler, at patienterne inden påbegyndelse af GK-behandling får målt ikkefastende BG-niveau.

Niveauer > 7,8 mmol/l medfører monitorering af BG-niveau dagligt i to døgn og måling af HbA_1c-niveau. Hvis BG ikke måles til at være > 7,8 mmol/l i løbet af de to første døgn af GK-behandlingen, kan monitoreringen ophøre. Begge grupper anbefaler imidlertid, at monitoreringen øges ved hyperglykæmi. JBDS anbefaler fire målinger dagligt, hvis der måles BG-værdier > 12,0 mmol/l.

Da det anslås, at der findes op mod 200.000 danskere med udiagnosticeret type 2-diabetes [23], bør der hos alle patienter måles BG-niveau, HbA_1c-niveau eller begge dele før behandlingsstart for at identificere en evt. præeksisterende uerkendt diabetes. Desuden kan et HbA_1c-niveau på 42-47 mmol/mol muligvis identificere patienter, der er i risiko for GK-induceret diabetes forud for behandlingen. Studierne på området er dog endnu for svage til, at risikofaktorerne kan bruges til sikker stratificering af patienter efter risiko. Derfor skal alle patienter, som får behandling med højdosis-GK, monitoreres for GK-induceret diabetes efter påbegyndt behandling, også længere tid end de første par døgn, da kumuleret dosis af GK ser ud til at give en øget risiko. Under behandlingen anbefales det, at BG måles om eftermiddagen hver anden dag. Dette bør være tilstrækkeligt til at diagnosticere diabetes, før der opstår alvorlige symptomer. Hvis der konstateres BG-niveau > 12,0 mmol/l under GK-behandlingen, tages der stilling til yderligere monitorering og behandling efter lokale retningslinjer for håndtering af nyopstået diabetes eller i samarbejde med endokrinologer. Der findes endnu ikke studier, der giver anledning til væsentlige behandlingsmæssige forskelle mellem GK-induceret diabetes og anden diabetes.

Korrespondance: Dustin Andersen Patel.

E-mail: dustinapatel@gmail.com

Antaget: 29. november 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. april 2018

Interessekonflikter: ingen.