Skip to main content

Glukosetransporter 1-mangelsyndrom har et varieret klinisk billede

Jan Larsen, Vibeke Stubbings, Rikke Steensbjerre Møller & Helle Hjalgrim

24. nov. 2014
10 min.

Glukosetransporter 1-mangelsyndrom (GLUT1-DS) skyldes nedsat glukoseniveau i hjernen, hvilket kan medføre et bredt spektrum af kliniske symptomer:
1) forskellige former for epilepsi, 2) bevægeforstyrrelser og 3) kognitive vanskeligheder. Disse symptomer gør GLUT1-DS til et syndrom, som klinisk set er højst variabelt og vanskeligt at diagnosticere. Det nedsatte glukoseniveau i hjernen skyldes haploinsufficiens af glukosetransporter-1 (GLUT1)-proteinet.

GLUT1-proteinet findes hovedsageligt i blod-hjerne-barrieren, hvor det faciliterer glukosetransport fra blodet til hjernen. Den nedsatte funktion af GLUT1 forårsages af mutationer i genet SLC2A1, som koder for GLUT1-proteinet. Mutationerne er nyopståede i ca. 90% af tilfældene [1]. De resterende 10% er familiært betingede, og her kan man ofte observere varierende fænotype hos de afficerede familiemedlemmer [1]. Arvegangen er altovervejende autosomal dominant, men sjældne tilfælde, hvor GLUT1-DS forekommer på baggrund af to recessive mutationer, er dog raporteret [2]. Guldstandarden for behandling af GLUT1-DS er ketogen diæt, som i > 50% af tilfældene vil gøre patienten anfaldsfri.

SYMPTOMER

I klinisk praksis kan det være vanskeligt at stille diagnosen GLUT1-DS på grund af den brede vifte af symptomer, som syndromet kan indeholde. Da GLUT1-DS blev beskrevet første gang i 1991, blev det karakteriseret ved infantile epileptiske anfald, udviklingshæmning, postnatal mikrocefali, spasticitet, ataksi og et lavt glukoseniveau i cerebrospinalvæsken (CSV) [3]. Det kliniske spektrum er sidenhen udvidet, og der er nu tale om et syndrom, som kan indeholde symptomer fra tre hovedområder: epilespsi,
bevægeforstyrrelser og kognitive vanskeligheder
(Figur 1).

Epilepsi

Ca. 90% af patienter med GLUT1-DS har eller har haft epileptiske anfald [4]. Hos patienter med den oprindelige fænotype observerer man epileptiske
anfald, som udvikler sig over tid fra hyppige korte og diskrete myoklone spasmer i ekstremiteterne hos spædbørn til senere at omfatte generaliserede tonisk/kloniske anfald, myoklonier, atypiske absencer samt atone og uklassificerbare anfald [5, 6].

For nylig er mutationer i SLC2A1 blevet associeret med klassiske epilepsisyndromer som idiopatisk generaliseret epilepsi (ca. 1% af patienterne) [7], myoklon astatisk epilepsi (ca. 5% af patienterne) [8] og tidligt indsættende absenceepilepsi (EOAE) [9, 10]. I undersøgelser har man påvist, at 12% af patienterne med EOAE i form af klassisk absenceepilepsi med anfaldsdebut før det fjerde leveår, havde mutationer i SLC2A1 [10, 11].

Bevægeforstyrrelser

Siden den første beskrivelse af en patient, som havde GLUT1-DS med bevægeforstyrrelser, men uden epilepsi [12], er bevægeforstyrrelser blevet et hyppigt rapporteret symptom ved GLUT1-DS. De mest almindelige bevægeforstyrrelser ved GLUT1-DS er ataksi eller spasticitet ved gang, dystoni, chorea, intentionstremor og paroksystisk bevægelses-induceret dyskinesi [13, 14].

Kognitive vanskeligheder

Størstedelen af patienterne med GLUT1-DS har kognitive vanskeligheder i varierende sværhedsgrad, rangerende fra mindre indlæringsvanskeligheder til svær mental retardering [4]. Patienter med GLUT1-DS har typisk nedsat IQ, sprogvanskeligheder og nedsat evne til at fungere i dagligdagen. De er som oftest mentalt retarderede i varierende grad, men man ser dog også patienter med normal funktion og intelligens [4, 5, 15, 16]. GLUT1-DS er således et syndrom med en klinisk præsentation, som spænder fra lette motoriske og kognitive problemer til en alvorlig epileptisk encefalopati med svær udviklingshæmning.

METODER TIL AT DIAGNOSTICERE GLUT1-DS

Lumbalpunktur

Lumbalpunktur bruges til at bestemme CSV-glukoseniveauet, og dette vil i > 90% af tilfældene være under 2,2 mmol/l hos patienter med GLUT1-DS [17].
I forbindelse med lumbalpunkturen skal der tages en perifer blodprøve, så ratioen mellem CSV-glukose og blodglukose kan fastslås. Man bør have mistanke om GLUT1-DS ved en ratio < 0,45. Det er vigtigt, at lumbalpunkturen udføres efter 4-6 timers faste; dette
sikrer, at centralnervesystemglukoseværdien er i ligevægtstilstand [18]. Desuden bør man fastslå glukoseniveauet i blodet umiddelbart før spinalpunkturen for at undgå et artefakt i form af stressinduceret lavt blodglukoseniveau [18, 19]. CSV-glukoseniveauet og ratioen imellem CSV-glukose og blodglukose er vigtige indikatorer for at bestyrke mistanken om GLUT1-DS. Det skal dog nævnes, at patienter med GLUT1-DS kan have normale værdier, det synes især at være patienter, som har en mildere form af GLUT1-DS, der har værdier inden for normalområdet [9]. Disse patienter bør derfor få foretaget en mutationsanalyse af SLC2A1, hvis man på baggrund af klinikken stadig har mistanke om GLUT1-DS.

MR-skanning

Hos patienter med GLUT1-DS viser MR-hjerneskanning som hovedregel normale forhold, og hvis ikke er der tale om mindre nonspecifikke abnormaliteter [20]. Der er på nuværende tidspunkt ikke nogen statistisk signifikante associationer imellem specifikke MR-fund og GLUT1-DS-fænotypen [21].

Elektroencefalografi

Tidligt i forløbet (indtil andet leveår) viser elektroencefalografi (EEG) ofte normale forhold. Hvis der forekommer abnormaliteter, er det typisk generaliserede spikes eller polyspike-wave-udladninger og fokalt nedsat baggrundsaktivitet [5, 22]. Senere i forløbet
(i toårsalderen og frem) er de hyppigste fund generaliserede 2,5-4 Hz spikes eller polyspikes [22-24]. Hos de fleste patienter med GLUT1-DS vil der være forskel på EEG præ- og postprandialt. Et abnormt EEG præprandialt og et normalt EEG postprandialt tyder på en reversibel energimangel i hjernen på grund af GLUT1-DS [25-27].

Genetiske analyser

Ved mutationsundersøgelser af SLC2A1 vil den kliniske diagnose af GLUT1-DS ofte kunne bekræftes. Ved sekventering af genet og undersøgelse for større deletioner og duplikationer i genet (ved multiplex ligationafhængig probeamplifikation) finder man genforandringer hos ca. 95%. Påvises der ikke mutation, udelukker det ikke diagnosen, da det kan dreje sig om forandringer, der ikke detekteres ved metoden
(f.eks. forandringer i regulatoriske eller ikkekodende områder eller forandringer i andre gener, der har indflydelse på GLUT1-proteinets funktion [17]. Står man med en negativ genetisk analyse, men stadig har en mistanke om GLUT1-DS på baggrund af de kliniske fund, kan man begynde med at give patienten ketogen diæt. Hvis patienten derefter bedres markant, vil dette understøtte en GLUT1-DS-diagnose. Påvises en GLUT1-mutation, bør der tilbydes genetisk rådgivning og en vurdering af gentagelsesrisiko.

Forskergrupper har desuden påvist GLUT1-DS ved hjælp af et 3-0-methyl-D-glukoseoptags-assays [17] og PET [28]. På nuværende tidspunkt kan det dog ikke anbefales at benytte disse metoder i klinisk praksis.

BEHANDLING

Guldstandarden for behandling af GLUT1-DS er ketogen diæt, som i de fleste tilfælde er yderst effektiv [29]. Ved epilepsi er effekten veldokumenteret, og 50-66% af patienterne med GLUT1-DS bliver anfaldsfri alene på den ketogene diæt [17, 19, 30].

Effekten af ketogen diæt på bevægeforstyrrelser og kognitive vanskeligheder er endnu ikke beskrevet i dybden, og der er behov for yderligere undersøgelser for at drage en konklusion. I enkelte rapporter peges der dog på en positiv effekt af ketogen diæt på både bevægeforstyrrelser og kognitiv funktion [19, 31]. Ketogen diæt er en fedtholdig diæt bestående af fedt, protein og kulhydrat i en ratio på 2-4-1. Hos patienter med GLUT1-DS er der ikke tilstrækkelige energimængder i hjernen på grund af nedsat glukosetransport over blod-hjerne-barrieren. Ketogen diæt ændrer kroppens stofskifte, således at en konstant fedtforbrænding opretholdes via kosten. Dette får kroppen til at producere ketonstoffer, som fungerer som en alternativ energikilde for hjernen.

En tidlig diagnose og behandling af GLUT1-DS er særdeles vigtig, idet ketogen diæt ofte er effektivt som symptombehandling og til at bremse sygdomsudviklingen hos patienten.

Nogle præparater bør undgås, idet de hæmmer GLUT1-proteins funktion, disse stoffer er: ethanol, methylaxantiner, koffein, androgener, dioxin, tricykliske antidepressiver og diazepam [32].

KONKLUSION

GLUT1-DS er formentligt et underdiagnosticeret syndrom, som kan være vanskeligt at opdage, idet det kan imitere andre neurologiske lidelser. Det er dog vigtigt at være opmærksom på GLUT1-DS, idet en
tidlig diagnose og behandling med ketogen diæt i mange tilfælde kan standse den gradvise forværring, som ofte ses. Diagnosen bør overvejes hos børn med epileptiske anfald og uforklarlige neurologiske symptomer. Den kliniske diagnose kan bekræftes molekylærgenetisk ved påvisning af en sygdomsdisponerende mutation i SLC2A.

Korrespondance: Jan Larsen, Artillerivej 100b, 5. tv., 2300 København S.
E-mail: jalar@filadelfia.dk

Antaget: 21. august 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. december 2013

Interessekonflikter:

Summary

Glucose transporter-1 deficiency syndrome can cause various clinical symptoms

Glucose transporter-1 deficiency syndrome (GLUT1-DS) is caused by a decreased function of the glucose transporter GLUT1 protein, which is located in the blood brain barrier. This leads to inadequate glucose levels for brain metabolism and can cause various clinical symptoms including medically intractable epilepsy, developmental delay and complex movement disorders. Ketonic diet is the golden standard for treatment of GLUT1-DS. GLUT1-DS should be suspected in patients with early-onset intractable epilepsy with developmental delay or activity-induced movement disorders with or without epilepsy.

Referencer

LITTERATUR

  1. Wang D, Pascual JM, de Vivo D. Glucose transporter type 1 deficiency syndrome. I: Pagon RA, Adam MP, Bird TD et al, red. GeneReviews. Seattle: University of Washington, Seattle, 2012.

  2. Rotstein M, Engelstad K, Yang H et al. Glut1 deficiency: inheritance pattern determined by haploinsufficiency. Ann Neurol 2010;68:955-8.

  3. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI et al. Defective glucose transport across the blood-brain barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia, seizures, and developmental delay. N Engl J Med 1991;325:703-9.

  4. Pearson TS, Akman C, Hinton VJ et al. Phenotypic spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome (Glut1 DS). Curr Neurol Neurosci Rep 2013;
    13:342-7.

  5. Wang D, Pascual JM, Yang H et al. Glut-1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann Neurol 2005;57:111-8.

  6. Klepper J, Leiendecker B, Bredahl R et al. Introduction of a ketogenic diet in young infants. J Inherit Metab Dis 2002;25:449-60.

  7. Arsov T, Mullen SA, Rogers S et al. Glucose transporter 1 deficiency in the idiopathic generalized epilepsies. Ann Neurol 2012;72:807-15.

  8. Mullen SA, Marini C, Suls A et al. Glucose transporter 1 deficiency as a treatable cause of myoclonic astatic epilepsy. Arch Neurol 2011;68:1152-5.

  9. Mullen SA, Suls A, De Jonghe P et al. Absence epilepsies with widely variable onset are a key feature of familial GLUT1 deficiency. Neurology 2010;75:432-40.

  10. Arsov T, Mullen SA, Damiano JA et al. Early onset absence epilepsy: 1 in 10 cases is caused by GLUT1 deficiency. Epilepsia 2012;53:e204-7.

  11. Suls A, Mullen SA, Weber YG et al. Early-onset absence epilepsy caused by mutations in the glucose transporter GLUT1. Ann Neurol 2009;66:415-9.

  12. Overweg-Plandsoen WC, Groener JE, Wang D et al. GLUT-1 deficiency without epilepsy – an exceptional case. J Inherit Metab Dis 2003;26:559-63.

  13. Pons R, Collins A, Rotstein M et al. The spectrum of movement disorders in Glut-1 deficiency. Mov Disord 2010;25:275-81.

  14. Suls A, Dedeken P, Goffin K et al. Paroxysmal exercise-induced dyskinesia and epilepsy is due to mutations in SLC2A1, encoding the glucose transporter GLUT1. Brain 2008;131:1831-44.

  15. Akman CI, Engelstad K, Hinton VJ et al. Acute hyperglycemia produces transient improvement in glucose transporter type 1 deficiency. Ann Neurol 2010;67:31-40.

  16. Klepper J, Scheffer H, Leiendecker B et al. Seizure control and acceptance of the ketogenic diet in GLUT1 deficiency syndrome: a 2- to 5-year follow-up of 15 children enrolled prospectively. Neuropediatrics 2005;36:302-8.

  17. Yang H, Wang D, Engelstad K et al. Glut1 deficiency syndrome and erythrocyte glucose uptake assay. Ann Neurol 2011;70:996-1005.

  18. Klepper J. GLUT1 deficiency syndrome in clinical practice. Epilepsy Res 2012;
    100:272-7.

  19. Leen WG, Klepper J, Verbeek MM et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 2010;133:655-70.

  20. Verrotti A, D‘Egidio C, Agostinelli S et al. Glut1 deficiency: when to suspect and how to diagnose? Eur J Paediatr Neurol 2012;16:3-9.

  21. Brockmann K. The expanding phenotype of GLUT1-deficiency syndrome. Brain Dev 2009;31:545-52.

  22. Leary LD, Wang D, Nordli DR Jr. et al. Seizure characterization and electroencephalographic features in Glut-1 deficiency syndrome. Epilepsia 2003;44:
    701-7.

  23. Roulet-Perez E, Ballhausen D, Bonafe L et al. Glut-1 deficiency syndrome masquerading as idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 2008;49:1955-8.

  24. Boles RG, Seashore MR, Mitchell WG et al. Glucose transporter type 1 deficiency: a study of two cases with video-EEG. Eur J Pediatr 1999;158:978-83.

  25. Brockmann K, Wang D, Korenke CG et al. Autosomal dominant glut-1 deficiency syndrome and familial epilepsy. Ann Neurol 2001;50:476-85.

  26. Ito Y, Gertsen E, Oguni H et al. Clinical presentation, EEG studies, and novel mutations in two cases of GLUT1 deficiency syndrome in Japan. Brain Dev 2005;
    27:311-7.

  27. von Moers A, Brockmann K, Wang D et al. EEG features of glut-1 deficiency syndrome. Epilepsia 2002;43:941-5.

  28. Pascual JM, van Heertum RL, Wang D et al. Imaging the metabolic footprint of Glut1 deficiency on the brain. Ann Neurol 2002;52:458-64.

  29. Klepper J, Leiendecker B. GLUT1 deficiency syndrome - 2007 update. Dev Med Child Neurol 2007;49:707-16.

  30. Pong AW, Geary BR, Engelstad KM et al. Glucose transporter type I deficiency syndrome: epilepsy phenotypes and outcomes. Epilepsia 2012;53:1503-10.

  31. Weber YG, Storch A, Wuttke TV et al. GLUT1 mutations are a cause of paroxysmal exertion-induced dyskinesias and induce hemolytic anemia by a cation leak. J Clin Invest 2008;118:2157-68.

  32. Klepper J, Florcken A, Fischbarg J et al. Effects of anticonvulsants on GLUT1-mediated glucose transport in GLUT1 deficiency syndrome in vitro. Eur J Pediatr 2003;162:84-9.