Skip to main content
Fra arkiv

Glykeret hæmoglobin kan i fremtiden rapporteres som estimeret middelblodglukosekoncentration - sekundærpublikation

Læge Rikke Borg, professor Jørn Nerup, professor David M. Nathan, læge Judith Kuenen, statistiker Hui Zheng, statistiker David Schoenfeld & professor Robert J. Heine på vegne af ADAG-studiegruppen Steno Diabetes Center, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Boston, USA, og VU University Medical Center, Amsterdam, Holland pdf-udgave Læge Rikke Borg, professor Jørn Nerup, professor David M. Nathan, læge Judith Kuenen, statistiker Hui Zheng, statistiker David Schoenfeld & professor Robert J. Heine på vegne af ADAG-studiegruppen Steno Diabetes Center, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Boston, USA, og VU University Medical Center, Amsterdam, Holland Læge Rikke Borg, professor Jørn Nerup, professor David M. Nathan, læge Judith Kuenen, statistiker Hui Zheng, statistiker David Schoenfeld & professor Robert J. Heine på vegne af ADAG-studiegruppen Steno Diabetes Center, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Boston, USA, og VU University Medical Center, Amsterdam, Holland pdf-udgave

30. okt. 2009
10 min.


Glykeret hæmoglobin (HbA 1c ) måles hos personer med diabetes til vurdering af det retrospektive blodglukosekoncentrationsniveau og evt. behov for behandlingsændringer. HbA 1c -resultater opgives som den procentdel af hæmoglobin A (HbA), der er glykeret. Den daglige behandling baseres på selvmålte (fingerprik) kapillærglukosekoncentrationer i mmol/l. I A1c Derived Average Glucose (ADAG)-studiet fastlagde man forholdet mellem HbA 1c og det gennemsnitlige glukoseniveau og konkluderede, at HbA 1c med rimelig præcision kan rapporteres som en estimeret middelblodglukosekoncentration i mmol/l for patienter med diabetes.

Måling af glykeret hæmoglobin (HbA1c ) er anerkendt som den mest pålidelige test til vurdering af retrospektiv glykæmi over uger til måneder [1-4]. I epidemiologiske studier samt kliniske undersøgelser, som UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) [5], og Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [6] har man påvist en tæt sammenhæng mellem HbA1c -niveau og risiko for sendiabetiske komplikationer. Over hele verden indgår HbA1c i retningslinjer som mål for optimal kontrol og behandling af diabetes.

Langt størstedelen af alle HbA1c -assays er blevet internationalt standardiserede til målinger fra DCCT-studiet gennem The National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) [7]. The International Federation of Clinical Chemists (IFCC) har udviklet et stabilt, specifikt assay som referencemetode for den igangværende globale standardisering af HbA1c -assays . Metoden skal ikke bruges i klinisk rutine. IFCC-referencemetoden måler specifikt glukose, der er bundet til den N-terminale valin på hæmoglobinets betakæde (HbA1c ) og udelader andre glykerede proteiner [8]. På grund af den øgede specificitet giver IFCC-referencemetoden resultater, som ligger 1,5-2 procentpoint lavere end nuværende NGSP-værdier. Ydermere rapporteres IFCC HbA1c i klinisk kemisk terminologi som mmol HbA1c /mol HbA, som er ukendt for patienter og behandlere.

HbA1c opgives i dag som den procentdel af hæmoglobin A, der er glykeret, mens patienternes daglige monitorering og medicinering bestemmes ud fra selvmålte (fingerprik) kapillærglukosekoncentrationer i mmol/l. Forskellen i enheder er ofte problematisk. Hvis man rapporterede HbA1c , og derved metabolisk kontrol og behandlingsmål som en estimeret middelblodglukosekoncentration (eMBG) i mmol/l, ville HbA1c -målinger blive mere forståelige for patienterne og mere anvendelige for behandlerne. Dette er grunden til, at den europæiske diabetesorganisation, EASD, i 2005 med professor Jørn Nerup som præsident og initiativtager planlagde ADAG-studiet i samarbejde med den amerikanske og den internationale diabetesorganisation (American Diabetes Association (ADA) og International Diabetes Federation (IDF)).

Forholdet mellem HbA1c og middelblodglukosekoncentration i de forudgående fem til tolv uger er tidligere undersøgt [1-4]. Disse tidligere studiers begrænsninger har dog været, at de undersøgte relativt små og homogene grupper af patienter, oftest af kaukasisk oprindelse med type 1-diabetes mellitus (T1DM). Endvidere er de fleste tidligere studier baseret på mindre hyppige glukosekoncentrationsmålinger og har derved lavere præcision i vurderingen af det forudgående glukoseniveau.

ADAG-studiet var et multicenterstudie med det formål at fastslå forholdet mellem middelblodglukosekoncentration bedømt ved en kombination af kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) og hyppige kapillærglukosekoncentrationsmålinger, og HbA1c målt efter den tre måneder lange måleperiode [9].

Materiale og metoder

Forsøgspersoner med forskellige grader af glykæmisk kontrol og forskellig etnisk oprindelse blev udvalgt fra de 11 deltagende centre i USA, Europa og Afrika og Asien. I alt indgik 507 personer, 268 med T1DM, 159 med T2DM og 80 ikkediabetiske kontrolpersoner i analyserne. Alle inkluderede patienter havde stabil glykæmisk kontrol bedømt ved to HbA1c -målinger inden for et procentpoint i seks måneder umiddelbart før måleperioden. Personer med tilstande, som kunne medføre store glukosekoncentrationsudsving (f.eks. infektioner, graviditet, steroidbehandling), blev ekskluderet. Tilstande eller behandling, som påvirker målingen af HbA1c eller selve forholdet mellem HbA1c og middelblodglukosekoncentration (hæmoglobinopatier, anæmi, øget erytrocytomsætning, blodtab og/eller transfusioner, svær nyre- eller leversygdom, højdosisvitamin C eller erytropoietinbehandling), medførte ligeledes eksklusion.

HbA1c blev målt efter den tre måneder lange måleperiode og analyseret på et centralt laboratorium i Zwolle i Holland med fire forskellige IFCC-aligned assays (high-performance liquid chromatography, immuno- og affinity-assays ). Prøver med tegn på aging peaks blev ek skluderet. Desværre udgik centeret i Asien pga. tekniske vanskeligheder.

Fra hver enkelt deltager blev der i gennemsnit indsamlet ca. 2.700 glukosekoncentrationsmålinger i løbet af måleperioden. Målingerne udgjordes af mindst to døgn med kontinuerlig monitorering med sensor i det abdominale subkutis (Continuous Glucose Monitor (CGM); Medtronic Minimed, Northridge, Californien) udført fire gange med fire ugers mellemrum, samt fra selvmålte syvpunktsprofiler af kapillærblodglukosekoncentration (OneTouch Ultra, Lifescan, Inc. Milipitas, Californien) der blev udført på mindst tre dage i de uger, hvor deltageren ikke bar CGM. CGM måler interstitiel glukosekoncentration hvert femte minut og korrigeres med en faktor 1,05 for at modsvare målingerne af kapillærblodglukosekoncentration, således at alle blodglukoseværdier opgives som plasmaækvivalente værdier. En middelblodglukosekoncentration blev udregnet for hver deltager som gennemsnittet af middel-CGM og middelkapillærkoncentrationsmålinger for hver dag.

Under studiet var patienternes diabeteskontrol overladt til deltageren selv og dennes sædvanlige behandler. CGM-resultaterne var ikke tilgængelige under monitoreringen. Alle data blev gennemgået med deltageren ved studiets afslutning. HbA1c-niveauerne forblev generelt stabile igennem måleperioden; 96% af deltagerne opretholdt et HbA1c -niveau inden for ± et procentpoint af deres baseline -niveau.

Resultater

Forholdet mellem HbA1c (efter tre måneders monitoreringsperiode) og den udregnede middelblodglukosekoncentration (MBG) i den forudgående tremåneders periode kan udtrykkes ved den simple lineære regression; MBG = HbA1c × 1,59 mmol/ l/% -2,59 mmol/l med en standardafvigelse på 0,87 mmol/l. Det er således med rimelig klinisk præcision muligt at estimere MBG for en given HbA1c -værdi (Figur 1 ). De indsamlede data opfyldte det a priori fastlagte kvalitetskriterium, at ≥ 90% af glukosemålingerne skulle falde inden for ± 15% af regressionslinjen. Kriteriet på ± 15% blev valgt på baggrund af præcisionsusikkerheder ved bestemmelse af HbA1c , CGM og kapillærmålinger.

Estimeret MBG fra HbA1c , baseret på den lineære regression, er vist i Tabel 1 .

Studiepopulationens størrelse gjorde det muligt at vise, at sammenhængen mellem HbA1c og MBG er konsistent for både T1DM og T2DM, samt uafhængig af alder, køn, etnisk baggrund og rygestatus. Den tætte lineære sammenhæng viser, at der for størstedelen af diabetespatienter ikke er andre vigtige faktorer, som påvirker forholdet mellem gennemsnitsblodsukker og HbA1c . Dog vil de kendte kliniske tilstande som anæmi, ændret erytrocytomsætning og hæmoglobinopati naturligvis stadig kunne give falske HbA1c -værdier. Omregningen til MBG er derfor ikke valid i disse situationer. Børn, gravide kvinder og patienter med svært nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt i ADAG-studiet.

Diskussion

Resultaterne af ADAG-studiet støtter antagelsen om, at HbA1c kan udtrykkes som et estimeret MBG i mmol/l for langt de fleste diabetespatienter. Tolkning af HbA1c -resultater kan, på samme måde som serumkreatinin bruges til at estimere glomerulær filtrationsrate, give behandlere en mere anvendelig glykæmisk indikator i kendte enheder fra patientens hverdag.

I 2007 publicerede den europæiske, den amerikanske og den internationale diabetesorganisation en konsensuserklæring, hvori de anbefaler, at eMBG rapporteres som en del af HbA1c -laboratoriesvar, ud over de kendte DCCT-procentværdier og de nye IFCC-specifikke værdier i mmol/mol [10].

Det forventes, at de tre diabetesorganisationer i efteråret 2009 udsender en fælles erklæring vedrørende implementeringen af de nye rapporteringsmåder. Herefter forventes det, at tidsskrifterne, der er tilknyttet de internationale foreninger, hurtigt vil implementere de nye enheder i deres publicerede artikler. På baggrund af den igangværende standardisering er en fælles ekspertkomite i juni 2009 kommet med et forslag om brug af HbA1c som diagnostisk kriterium for diabetes [11]. I Danmark anbefaler Diabetesforeningen, Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Biokemi, at man følger anbefalingerne i konsensuserklæringen [10] og afventer internationale retningslinjer inden implementering i den kliniske hverdag.

Forfatterne af denne artikel anbefaler, at man allerede nu meddeler sine patienter deres estimerede middelblodglukosekoncentration, når man rapporterer HbA1c .

På ADA's hjemmeside kan man finde en HbA1c -eMBG omregner (glucose calculator ) samt diverse informationsmateriale.


Rikke Borg, Steno Diabetes Center, DK-2820 Gentofte.E-mail: rbrg@steno.dk

Antaget: 28. juni 2009

Interessekonflikter: Ingen

This article is based on a study first reported in Diabetes Care 2008;31:1473-8.

Taksigelser: ADAG-studiet er gennemført med forskningsbevillinger fra the American Diabetes Association og European Association for the Study of Diabetes . Yderligere økonomisk støtte er givet af Abbott Diabetes Care, Bayer Healthcare, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis Netherlands, Merck & Company, Lifescan, Inc. og Medtronic Minimed . Ligeledes er der modtaget materialer og måleudstyr fra Medtronic Minimed, Lifescan, Inc. og Hemocue .


  1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL et al. Correlation of glucose regulation and hemoglobin A1c in diabetes mellitus. N Engl J Med 1976;295:417-20.
  2. Svendsen PA, Lauritzen T, Søgaard U et al. Glycosylated haemoglobin and steady-state mean blood glucose concentration in Type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1982;23:403-5.
  3. Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Little RR et al. Defining the relationship between plasma glucose and HbA(1c): analysis of glucose profiles and HbA(1 c) in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes care 2002;25:275-8.
  4. Saudek CD, Derr RL, Kalyani RR. Assessing glycemia in diabetes using self-monitoring blood glucose and hemoglobin A1c. JAMA 2006;295:1688-97.
  5. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837-53.
  6. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86.
  7. Little RR, Rohlfing CL, Wiedmeyer HM et al. The national glycohemoglobin standardization program: a five-year progress report. Clin Chem 2001;47:1985-92.
  8. Jeppsson JO, Kobold U, Barr J et al. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem Lab Med 2002;40:78-89.
  9. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1C Assay Into Estimated Average Glucose Values. Diabetes care 2008;31:1473-8.
  10. Kahn R, Hicks J, Muller M et al. Consensus statement on the worldwide standardization of the hemoglobin A1C measurement: The American diabetes association, European association for the study of diabetes, international federation of clinical chemistry and laboratory medicine, and the international diabetes federation. Diabetes care 2007;30:2399-400.
  11. International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes care 2009;32:1327-34.



Referencer

  1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL et al. Correlation of glucose regulation and hemoglobin A1c in diabetes mellitus. N Engl J Med 1976;295:417-20.
  2. Svendsen PA, Lauritzen T, Søgaard U et al. Glycosylated haemoglobin and steady-state mean blood glucose concentration in Type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1982;23:403-5.
  3. Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Little RR et al. Defining the relationship between plasma glucose and HbA(1c): analysis of glucose profiles and HbA(1c) in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes care 2002;25:275-8.
  4. Saudek CD, Derr RL, Kalyani RR. Assessing glycemia in diabetes using self-monitoring blood glucose and hemoglobin A1c. JAMA 2006;295:1688-97.
  5. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837-53.
  6. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86.
  7. Little RR, Rohlfing CL, Wiedmeyer HM et al. The national glycohemoglobin standardization program: a five-year progress report. Clin Chem 2001;47:1985-92.
  8. Jeppsson JO, Kobold U, Barr J et al. Approved IFCC reference method for the measurement of HbA1c in human blood. Clin Chem Lab Med 2002;40:78-89.
  9. Nathan DM, Kuenen J, Borg R et al. Translating the A1C Assay Into Estimated Average Glucose Values. Diabetes care 2008;31:1473-8.
  10. Kahn R, Hicks J, Muller M et al. Consensus statement on the worldwide standardization of the hemoglobin A1C measurement: The American diabetes association, European association for the study of diabetes, international federation of clinical chemistry and laboratory medicine, and the international diabetes federation. Diabetes care 2007;30:2399-400.
  11. International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes. Diabetes care 2009;32:1327-34.