God glykæmisk kontrol kan forebygge diabetisk neuropati – en gennemgang af et Cochranereview

Perifer neuropati er en hyppig komplikation i forbindelse med diabetes og medfører betydelige gener for den enkelte og for samfundet i form af udgifter til medicinsk og kirurgisk behandling. Diabetisk polyneuropati forekommer hos op imod halvdelen af patienterne med diabetes [1]. Langt den hyppigste form er den perifere (length-dependent diabetic polyneuropathy), som medfører nedsat sensibilitet og smerter i fødderne. Det er af stor vigtighed at forebygge neuropati for at mindske risikoen for neuropatiske sår og artropati.

God glykæmisk kontrol anses traditionelt som vigtig for at mindske risikoen for, at der udvikles neuropati. Dokumentationen for, at bedret glykæmisk status nedsætter risikoen for udvikling af neuropati, er ganske omfattende. F.eks. har man i DCCT-studiet fra 1993 [2] med patienter med type 1-diabetes påvist, at intensiv vs. konventionel insulinterapi reducerer risikoen for at få neuropati. For patienter med type 2-diabetes er der også fundet klar association mellem makro- og mikrovaskulære komplikationer og glykæmisk status, f.eks. i UKPDS-studiet [3].

I et nyligt publiceret Cochranereview [4] har man foretaget en metaanalyse for at underbygge vores viden om, hvorvidt bedret glykæmisk status kan forebygge udvikling af/bedre diabetisk neuropati. I denne artikel gennemgås kort resultaterne af dette review, og sluttelig diskuteres implikationerne af disse i en dansk sammenhæng.

Studiets formål var at undersøge evidensen for, om bedret glykæmisk kontrol forebygger udvikling af neuropati.

Forfatterne har udført systematiske søgninger i fire store litteraturdatabaser (bl.a. MEDLINE og Embase). Inklusionskriterierne var randomiserede, kontrollerede studier, hvis hovedformål var at undersøge effekter af bedret glykæmisk kontrol på diabetisk polyneuropati.

Det primære effektmål var incidens af klinisk neuropati, mens det sekundære effektmål var ændring i bestående symptomer, nerveledningsundersøgelse og måling af sensorisk funktion. Klinisk neuropati er ikke entydigt defineret, men er derimod defineret i de enkelte studier som f.eks. i DCCT-studiet, hvor minimum to af tre følgende kriterier skulle være opfyldt: symptomer, nedsat følesans og/eller nedsatte/manglende reflekser. I reviewet inkluderede man således studier, hvor tilstedeværelsen og omfanget af neuropati var målt minimum før og efter mindst ét års bedret glykæmisk kontrol. Alle typer medicin til behandling af glykæmien blev inkluderet.

PRIMÆRE EFFEKTMÅL: KLINISK NEUROPATI

Type 1-diabetes

Der findes kun to studier, hvis primære effektmål var klinisk neuropati. Hovedvægten (97%) lå på de primære og sekundære interventionsgrupper fra DCCT-studiet fra 1993 [2]. Metaanalysen vedrørende primære effektmål omfattede således i alt 1.228 patienter, og man påviste en signifikant absolut årlig risikoreduktion på 1,84%. Den relative femårsrisikoreduktion i DCCT-studiet var henholdsvis 53% i den primære og 52% i den sekundære interventionsgruppe.

Samlet set fandt forfatterne, at der var høj grad af evidens for, at intensiv glykæmisk kontrol hos patienter med type 1-diabetes forebygger diabetisk polyneuropati.

Type 2-diabetes

Man har undersøgt det primære effektmål i fire studier med i alt 6.969 patienter. Samlet og i de individuelle studier fandt man en ikkesignifikant absolut årlig risikoreduktion på 0,58% i forekomsten af klinisk neuropati.

Forfatterne anførte i øvrigt, at man i UKPDS-studiet [3], hvor neuropati blev defineret på basis af biotesiometri, fandt en moderat, signifikant, risikoreduktion på 40% til fordel for intensivterapi, men først efter 15 års followup. I UKPDS-studiet var den gennemsnitlige forskel i glykeret hæmoglobin (HbA1c)-niveau i intensivgruppen 7,9% vs. 7,0% i kontrolgruppen. Forfatterne konkluderede, at evidensen peger i retning af en positiv, men moderat bedring i klinisk neuropati ved intensiv glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

SEKUNDÆRE EFFEKTMÅL

For intensivt behandlede patienter med type 1-diabetes viste tre af fire studier, at intensiv diabetesterapi signifikant øgede nerveledningsevnen sammenlignet med konventionel terapi. Lignende data fandtes for patienter med type 2-diabetes, og disse var i modsætning til resultaterne for »klinisk neuropati« signifikante.

Forfatterne anførte, at disse »sekundære effektmål-studier« gav stærk evidens for bedring i nerveledning ved bedret glykæmisk status, og at de støttede ovennævnte data vedrørende klinisk neuropati.

Hypoglykæmi

I de største og længstvarende studier medførte intensiv terapi en 2-3-fold stigning i hypoglykæmi, som, forfatterne anførte, nok opvejedes af en samlet set bedret risk/benefit-ratio til fordel for den intensive behandling.

STUDIETS SVAGHEDER

I Cochranereviewet har man kun fundet få studier, som opfyldte det primære inklusionskriterie, nemlig klinisk neuropati. For type 1-diabetes var det således kun to studier, hvoraf det ene (DCCT) vejede tungest. For type 2-diabetes inkluderedes fire studier, hvor der ikke blev fundet signifikant effekt på forekomsten af klinisk neuropati. Det kan muligvis forklares af studiedesignet og en mere heterogen patientpopulation. Definitionen af klinisk neuropati er ikke ens i de inkluderede studier. I de fleste studier har man fundet signifikante bedringer af sekundære effektmål ved bedret glykæmi. De sekundære effektmål er objektivt lettere kvantificerbare end det primære, hvilket formentlig forklarer diskrepansen. Årsagen til, at der ikke kan påvises signifikant bedring i klinisk neuropati ved type 2-diabetes, er muligvis, at der i de inkluderede studier var en mindre HbA1c-reduktion end i type 1-diabetes-studierne. Således var det endelige HbA1c-niveau 6,4% i intensivgruppen vs. 7,4% i kontrolgruppen i ACCORD-studiet, mens det endelige HbA1c-niveau var 7,0% i intensivgruppen vs. 8,9% i kontrolgruppen i DCCT-studiet.

DANSKE IMPLIKATIONER

Evidensen peger i retning af, at god glykæmisk kontrol reducerer forekomsten af diabetisk polyneuropati. Dokumentationen er bedst for type 1-diabetes. Denne viden er vigtig, da ingen anden behandling har vist sig at være effektiv til at forhindre diabetisk polyneuropati.

Der er fortsat megen debat om de optimale glykæmiske mål. Lægen skal ud over at medvirke til at reducere forekomsten af komplikationer være særligt opmærksom på risikoen for at påføre patienten hypoglykæmi.

Cochranereviewet styrker vores viden om, at reduktion af glykæmien medfører bedring i neuropatien, men det er samtidig vigtigt at erindre, at f.eks. ACCORD-studiet [5] viste øget dødelighed i gruppen, der fik intensiv antihyperglykæmisk terapi (med HbA1C-mål < 6%). Tilsvarende er dog ikke fundet i f.eks. ADVANCE- og VADT-studierne, hvor de glykæmiske mål dog også var mindre strikte [6, 7]. Anvendelsen af »individuelle behandlingsmål« [8] skal medvirke til at sikre den optimale balance mellem fordele og ulemper ved stram glykæmisk kontrol.

Nye behandlingsprincipper med tidlig »aggressiv« glykæmisk intervention og reduktion af døgnets glukoseudsving vil muligvis medvirke til at nedbringe forekomsten af diabetisk neuropati. Det er interessant, at opfølgningen på DCCT-studiet, EDIC-studiet, viste, at der 13-14 år efter ophør af DCCT-protokollen fortsat var signifikant reduktion i forekomsten af neuropati i den oprindelige intensivt insulinbehandlede gruppe sammenlignet med den konventionelt behandlede gruppe af patienter med diabetes (»metabolisk memory«) [9].

Under alle omstændigheder er det vigtigt at øge opmærksomheden på neuropatiscreening hos patienter med diabetes. Den systematiske neuropatiscreening forestås oftest (og sikkert også bedst) af en autoriseret fodterapeut. Denne screening kunne med fordel målrettes, systematiseres og organiseres bedre, end det er tilfældet i dag. På trods af det nyligt indførte behovsjusterede tilskud til fodterapi til patienter med diabetes anvendes der formentlig fortsat betydelige resurser på patienter, som reelt ikke er i særlig risiko.

For at hjælpe patienter med kompliceret diabetisk neuropati bedst muligt er der etableret regionale team til behandling af den diabetiske fod. Disse forestår mere kompliceret behandling af patienter med svær intraktabel smerteproblematik, fodsår og Charcots fod.

Desværre ser vi ikke sjældent svær neuropati også hos patienter med velreguleret diabetes. Men med den nuværende viden er det bedste vi kan gøre for at forebygge diabetisk neuropati således at optimere den glykæmiske status.

KORRESPONDANCE: Søren Gregersen, Medicinsk Endokrinologisk Afdeling MEA, Aarhus Universitetshospital, Tage-Hansens Gade 2, 8000 Aarhus C.
E-mail: soeren.gregersen@aarhus.rm.dk

ANTAGET: 15. marts 2013

FØRST PÅ NETTET: 10. juni 2013

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk