Granulocyttens transkriptionelle differentierings- og immunresponsprogram

Denne disputats er baseret på undersøgelser foretaget på Granulocytlaboratoriet, Hæmatologisk Klinik, Rigshospitalet, i perioden 1999-2004. Disputatsen omfatter fem publicerede artikler og en sammenfattende redegørelse.

Formålet med denne disputats var dels at karakterisere det transkriptionelle program, som fremmer differentiering af umodne promyelocytter til modne neutrofile granulocytter i human knoglemarv, og dels at definere det transkriptionelle aktiveringsprogram, som induceres i modne granulocytter som følge af deres migration fra blodbanen til humane hudsår.

Microarray-analyse af oprensede humane knoglemarvs-populationer viste, at totredjedele af alle kendte gener er udtrykt på et eller flere modningstrin ved granulocytær differentiering. Overordnet analyse af genekspressionsprofiler viste, at granulocytær differentiering er reguleret af et transkriptionelt program, som medfører en usædvanligt koordineret ekspression af gengrupper med bestemte biologiske funktioner. Det transkriptionelle program medfører, at differentieringsprocessen afsluttes, før celler opregulerer receptorer for inflammatoriske stimuli. Dette indebærer, at øgede koncentrationer af inflammatoriske stimuli som følge af lokal eller systemisk infektion ikke vil have nogen hæmmende effekt på selve differentieringsprocessen. Det antages derfor, at det handler om et generelt biologisk princip, hvor stimuli, som regulerer en biologisk proces, ikke kan regulere en anden proces på grund af, at deres transkriptionelle programmer udtrykker hver sin unikke gruppe af receptorer.

Detaljeret analyse af genekspressionsprofiler identificerede mange nye immunologiske effektormolekyler i neutrofile granulocytter, blandt andet de to akutfaseproteiner haptoglobin og orosomucoid (alpha1-acid glycoprotein). Efterfølgende studier viste, at haptoglobin og orosocomucoid dannes under differentieringsforløbet og opbevares i modne granulocytter i såkaldte granula for at blive eksocyteret, når granulocytter aktiveres med inflammatoriske stimuli. Dette fund tilføjer en ny funktion til granulocyttens immunologiske repertoire, idet haptoglobin og orosomucoid (alpha1-acid glycoprotein) efter deres frigørelse fra granulocytter i infektionsfoci ikke kun udøver antimikrobielle men også antiinflammatoriske aktiviteter.

Microarray-analyse af modne granulocytter efter migration fra blodbanen til humane hudsår viste, at granulocytter ikke udelukkende er phagocytter, som eliminerer mikroorganismer, men at de ligeledes opregulerer gener, som fremmer sårheling samt rekruttering og aktivering af makrofager,T-celler og ikke mindst flere granulocytter.

Sammenfattende uddyber disse resultater forståelsen for den neutrophile granulocyts funktion i det medfødte immunforsvar.