Gruppe B-streptokokker hos nyfødte og i de første tre levemåneder

Infektion med gruppe B-streptokokker (GBS) hos nyfødte og i de første tre levemåneder er ubehandlet forbundet med høj mortalitet og morbiditet. Vi opsummerer her viden om risikofaktorer, profylakse, kliniske manifestationer og behandling af GBS-sygdom samt fremtidig forebyggelse.

Definition

GBS-sygdom hos nyfødte defineres som fund af gruppe B-streptokokker i et ellers sterilt område, f.eks. blod, cerebrospinalvæske, led eller knogler. Man skelner i litteraturen mellem early-onset disease (EOD) og late-onset disease (LOD) med debut hhv. 0-6 dage gammel og 7-90 dage gammel.

Forekomst

I Danmark er incidensen af verificeret GBS-sygdom 0,1-0,4/1.000 nyfødte, svarende til 6-25 børn om året [1-4]. På verdensplan er den estimeret til 0,5/1.000 nyfødte [5]. Den højeste incidens ses i Afrika efterfulgt af Europa og Nordamerika og er lavest i Asien [5]. GBS er den hyppigste årsag til sepsis hos børn født til terminen, hvorimod Escherichia coli er hyppigst hos præmature børn [4, 6, 7].

Tidligere udgjorde EOD 75% af alle neonatale GBS-infektioner; i dag er EOD og LOD omtrent lige hyppige [2, 8, 9] (Figur 1). Dette skyldes primært faldende incidens af EOD som følge af profylaktiske antibiotika til fødende med positiv screeningstest eller GBS-risikofaktorer [2, 8-10], dog finder man i nogle studier også en let stigende incidens af LOD [3, 10].

Hos børn født før gestationsalder (GA) 28+0 er incidensen af GBS-sygdom (EOD og LOD) ikke væsentligt ændret over de seneste år [11].

Smitteveje og risikofaktorer

EOD opstår efter vertikal transmission fra mor til barn under fødslen [3]. Vaginal GBS-kolonisering er i Danmark fundet hos ≈ 12% af gravide kvinder [1]; 30-70% af deres børn koloniseres med GBS under fødslen, og hos ca. 1% af disse udvikles EOD [12]. Kvinder med vaginal kolonisering har desuden øget risiko for at føde prætermt og få behov for instrumentel forløsning eller sectio [13]. Risikoen for EOD øges ved præterm fødsel, maternel feber under fødsel, langvarig vandafgang. eller hvis kvinden tidligere har født et barn med GBS-infektion [14].

Teorier om smitteveje for LOD omfatter vertikal smitte med forsinket translokation til blodbanen og horisontal smitte fra omsorgspersoner eller plejepersonale [3, 8, 15]. Maternel kolonisering med GBS er den væsentligste risikofaktor for LOD. Derudover ses øget risiko for LOD hos præmature og hos tvillingen til et barn med LOD, hvor tvillingen har omtrent 25 gange øget risiko for smitte [5, 15].

Recidivraten for GBS-sygdom er 3% [5]. Hos mødre til børn med recidiverende LOD findes hyppigt GBS i modermælken [5, 15], og modermælk er foreslået som smittekilde. Dog er smittevejene dårligt belyst, og amning øger ikke risikoen for LOD [15]. De positive aspekter ved amning opvejer den mulige, men uklare risiko for recidiv [15].

For tidligt fødte børn har øget risiko for at udvikle både EOD og LOD og udgør en tredjedel af GBS-tilfældene [5, 8, 13].

Kliniske manifestationer

> 80% med EOD udvikler symptomer inden for det første levedøgn; halvdelen har symptomer allerede inden for første levetime [5, 8]. LOD debuterer hyppigst i anden leveuge [5, 10, 16]. Symptomerne på EOD kan initialt være uspecifikke. Mange med EOD har respiratoriske symptomer som knirken, takypnø, indtrækninger eller iltbehov. LOD er præget af feber og neurologiske symptomer i form af irritabilitet, sløvhed og kramper, hvilket afspejler den hyppigere forekomst af meningitis. Andre mere sjældne manifestationer af LOD er artritis, osteomyelitis og cellulitis. Ved både EOD og LOD kan der ses cirkulatoriske symptomer, dvs. marmorering, nedsat kapillærresponstid, takykardi og ikterus [2, 8, 10, 17].

Prognose og sequelae

I 1970’erne var EOD forbundet med 50% mortalitet, hvilket er faldet betydeligt, primært pga. forbedret obstetrisk og neonatal behandling og pleje [13]. Forløbet kan dog stadig være hurtigt og fatalt. I perioden 1990-2009 var dødeligheden for alle nyfødte med GBS-sygdom i Danmark 11% [2]. For tidligt fødte børn har ti gange højere mortalitet end børn født til tiden [5]. Dødsfald blandt mature børn med EOD er sjældent i Danmark [4, 13]. I en nyere undersøgelse med mere end 700.000 nyfødte født efter GA 33+0 fra højindkomstlande sås en samlet mortalitet ved GBS-sygdom på en ud af 63.165 nyfødte [18], svarende til ét barn om året i Danmark. På verdensplan er den samlede mortalitet ved GBS-sygdom estimeret til 10% med store forskelle mellem høj- og lavindkomstlande [5], og sygdommen anslås globalt at forårsage 90.000 neonatale dødsfald pr. år – de fleste i Afrika [19].

Meningitis er en alvorlig manifestation af GBS-sygdom og ses hos 5-15% af børn med EOD og ≈ 30% af børn med LOD [2, 17]. Ved meningitis ses hos 30% neurologiske sequelae som mental retardering, epilepsi, hydrocefalus og cerebrale infarkter [5, 10]. Mortaliteten ved GBS-meningitis er opgjort til 5% [5].

Forebyggelse

Intrapartum antibiotikaprofylakse (IAP) til fødende med GBS kan reducere risikoen for EOD med ≈ 83% [20]. I Danmark såvel som i andre lande har øget opmærksomhed på neonatal GBS-sygdom og indførelse af IAP medført faldende incidens af GBS-sygdom, især EOD, hos nyfødte [9]. Figur 1 viser incidensen af GBS-sygdom i Danmark gennem de seneste årtier.

I Danmark anvendes risikobaseret IAP rettet mod fødende med f.eks. langvarig vandafgang, præterm fødsel, feber under fødslen eller tidligere GBS i urinen. Herved modtager ≈ 13% af fødende kvinder IAP [12, 14]. I andre lande, herunder USA og Finland, anbefales screening for GBS rektovaginalt hos alle gravide uanset risikofaktorer, hvilket giver lavere risiko for EOD end risikobaseret profylakse [21]. Til gengæld medfører denne strategi, at man i f.eks. Finland giver IAP til 25% af alle fødende, omtrent dobbelt så mange som i Danmark [12].

For at reducere brugen af IAP er intrapartum point-of-care-test for rektovaginal GBS hos kvinder med risikofaktorer indført nogle steder i Danmark, så kvinder, der testes GBS-negative, ikke får IAP [1]. I hvilket omfang det har reduceret antibiotikaforbruget, er endnu ikke opgjort [22].

Flertallet af mødre til børn med EOD har i dag ingen kendt risikofaktor for GBS [5, 8], formentlig fordi cases med risikofaktorer forebygges med den nuværende strategi, mens en del fødende, der er uerkendt koloniseret med GBS, ikke får IAP.

Mens profylaktiske tiltag har reduceret antallet af børn med EOD, kan disse ikke forebygge LOD [2, 10], og de fleste kvinder, som har modtaget IAP, er genkoloniserede med GBS i vagina otte uger efter fødslen [8].

Opstart af behandling med antibiotika hos nyfødte

I Danmark observeres nyfødte i 24-48 t., hvis der findes visse risikofaktorer og/eller positiv intrapartumtest for GBS hos mor, og hos udvalgte børn måles CRP-værdi 18-24 t. efter fødslen [14]. Behandling med antibiotika startes på mistanke om sepsis på baggrund af kliniske symptomer og/eller CRP-forhøjelse [14, 23]. De fleste raske nyfødte har en CRP-værdi < 30 mg/l [6], hvorfor klinisk vurdering anbefales ved CRP-værdi > 35 mg/l [14]. Dog har en enkelt CRP-måling både ringe sensitivitet og specificitet til at diagnosticere sepsis hos nyfødte, herunder GBS-sygdom.

Anbefalede empiriske antibiotika til nyfødte med mistænkt sepsis er penicillin, som alle danske GBS-isolater indtil nu har været følsomme over for, sammen med gentamicin for at dække andre mulige patogener end GBS [2, 3]. Hvis barnet er ældre end 72 t., når behandlingen påbegyndes, og har i.v. adgange, anbefales piperacillin og tazobactam pga. øget risiko for infektion med S. aureus [23].

I Danmark opstartes antibiotikabehandling hos 1,5% af mature nyfødte inden for de første 72 t. efter fødslen på mistanke om sepsis [4]. I andre højindkomstlande påbegyndes antibiotikabehandling mod EOD eller anden sepsis i gennemsnit hos 2,7% af nyfødte født GA 34+0 eller senere, hvilket svarer til, at 58 børn får antibiotika for hver dyrkningsverificeret GBS-sygdom [18]. En del betragtes som »sandsynlig sepsis« trods negativ dyrkning, hvis barnet har tydelige kliniske symptomer og svært forhøjet CRP-værdi. I lande som Storbritannien og Australien påbegyndes antibiotika hos alle børn med risikofaktorer; således får > 12% af alle nyfødte i Australien antibiotika [18].

Præmature børn har øget risiko for sepsis, primært E. coli og GBS, og ofte uspecifikke symptomer, hvorfor det her er svært at være tilbageholdende med antibiotika [7]. I Norge fik 75% af børn født før GA 32+0 antibiotika; 1,6% af dem havde positiv bloddyrkning [16].

Antibiotikaeksponering tidligt i livet har mulige negative effekter, herunder påvirkning af tarmmikrobiomet, og association til flere sygdomme på kort og lang sigt [16, 24]. Derudover medfører antibiotisk behandling længerevarende indlæggelser, adskillelse af mor og barn, nedsat ammefrekvens og øgede sundhedsudgifter [18]. Med tiltagende opmærksomhed på dette er antibiotikaforbruget til nyfødte globalt faldet over tid uden samtidig stigning i GBS-incidens og mortalitet [18].

I Norge har man siden 2015 arbejdet aktivt på at nedbringe antibiotikaforbruget hos nyfødte, og antibiotikaforbruget faldt fra 3,1% i 2015 til 2,2% i 2019 uden stigning i incidens eller mortalitet af EOD [6]. I USA er udviklet »Neonatal Sepsis Risk Calculator«, der beregner det individuelle barns risiko for at udvikle sepsis, baseret på risikofaktorer og kliniske symptomer [25]. Dette har reduceret andelen af børn, der får antibiotika, markant i lande, hvor man tidligere behandlede alle nyfødte med risikofaktorer [25], dog ikke til en andel, der er lavere end i Danmark, hvorfor en lignende effekt her er mindre sandsynlig [26].

Seponering af antibiotika

I Danmark anbefales det at seponere antibiotika efter 36-48 t., hvis der er mindre velbegrundet mistanke om sepsis, bloddyrkning uden vækst og vedvarende lav CRP-værdi [23]. Dette sker for omkring 30% af danske børn født til terminen i behandling for EOD [4]. Det anbefales at fortsætte behandlingen i min. syv døgn trods negativ bloddyrkning ved klinisk mistanke og/eller høj CRP-værdi, da sandsynligheden for infektion øges [23]. Mens en enkelt CRP-måling ved symptomdebut har ringe sensitivitet, har flere CRP-målinger med dages mellemrum høj sensitivitet, og en vedvarende lav CRP-værdi kan dermed bruges til at afkræfte en formodet sepsis [27]. En høj CRP-værdi har dog en lav positiv prædiktiv værdi over for særligt EOD [27], og det kan derfor diskuteres, om en del børn fortsætter unødig behandling med antibiotika alene på baggrund af en høj CRP-værdi. Muligheden for med bloddyrkning at detektere sygdom afhænger af graden af bakteriæmi og mængden af inokuleret blod. En bloddyrkning på 0,5-1 ml har høj sensitivitet, hvis den bliver taget efter symptomopstart, og før antibiotika gives [28].

Siden 2018 har man i Danmark anbefalet skift fra i.v. benzylpenicillin til højdosis peroral amoxicillin hos klinisk stabile mature børn med sandsynlig eller påvist infektion, dog ikke ved påvist E. coli eller ampicillinresistens, hvilket har vist sig at være en sikker fremgangsmåde uden øget recidivrate [4]. Der gives min. to doser i.v. før skift til peroral behandling. Meningitis behandles altid med i.v. antibiotika i mindst 14 dage og revurderes efter dyrkningssvar [23]. Bloddyrkning uden vækst ses hos 9-38% med bakteriel meningitis [4, 8], og da nyfødte med meningitis ikke altid kan skelnes klinisk fra nyfødte med anden svær infektion [29], bør lumbalpunktur overvejes hos alle svært syge nyfødte, hos hvem man har en mistanke om infektion.

Fremtiden

Verdenssundhedsorganisationen WHO har efterlyst en vaccine mod GBS til gravide, der kan beskytte nyfødte mod smitte under fødslen og i de første levemåneder [2]. Aktuelt er flere vacciner under udvikling baseret på enten polysakkarid eller protein, hvoraf flere har nået fase II-studier og vurderes at dække hovedparten af GBS-serotyper [30].

En effektiv vaccine med høj tilslutning forventes at medføre færre syge nyfødte af både EOD og LOD, færre dødsfald og sequelae og muligvis mindre brug af profylaktiske antibiotika [19].

Samtidig skal klinikere kende symptomer på sepsis og risikofaktorer for GBS-sygdom hos nyfødte og i de første tre levemåneder samt balancere mellem på den ene side at forebygge og rettidigt behandle alvorlige infektioner og på den anden side begrænse unødig eksponering for antibiotika.