Hæmolytisk uræmisk syndrom hos børn

Hæmolystisk uræmisk syndrom (HUS) karakteriseres ved triaden mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, akut uræmi og trombocytopeni. Blandt såvel danske som udenlandske børn er HUS den hyppigste årsag til akut nyresvigt og en hyppig årsag til terminal uræmi. HUS er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet ved debuttidspunktet. I artiklen gennemgås emnet HUS med fokus på ætiologi, epidemiologi, patogenese og manifestationer. Nuværende kliniske retningslinjer for behandlingen og fremtidsperspektiverne inden for behandlingen gennemgås, og endelig fokuseres der på langtidsprognosen og prognostiske faktorer.

Hæmolystisk uræmisk syndrom (HUS) karakteriseres ved triaden mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, akut uræmi og trombocytopeni. HUS blev første gang beskrevet i 1955 af Gasser et al [1]. Blandt børn er HUS den hyppigste årsag til akut nyresvigt og en hyppig årsag til terminal uræmi. Lidelsen er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet ved debuttidspunktet [2]. Derudover får et stort antal børn senkomplikationer [2, 3]. HUS deles i typisk HUS med diare (D+HUS) og atypisk HUS (D−HUS), der ikke er forudgået af diare. D+HUS udgør 90% af tilfældene hos børn [3, 4]. På verdensplan skyldes D+HUS oftest enterohæmoragiske Escherichia coli (EHEC) (O157:H7), men også andre non-O157:H7-EHEC-serotyper kan udløse HUS [5]. D−HUS kan være hereditær eller erhvervet [6]. Hyppigheden af HUS er på 0,97-2,00 tilfælde pr. 100.000 børn pr. år [7]. HUS forekommer hos alle aldersgrupper, men oftest hos ellers raske børn i aldersgruppen fra seks måneder til fem år [8]. Der er væsentlig forskel på ætiologien, symptomatologien, hyppigheden af akutte komplikationer, behandlingen og prognosen mellem D+HUS og D−HUS, og i det følgende gives en gennemgang af HUS med særligt fokus på behandlingen og prognosen.

MATERIALE OG METODER

Litteraturgennemgang er baseret på søgninger i MEDLINE-baserede databaser, primært i PubMed og EMBASE. Søgningerne er foretaget ved hjælp af ordene HUS og haemolytic uraemic syndrome enten alene eller i kombination med incidence, complications, outcome, treatment og dialysis . Der er foretaget manuel gennemgang af referencelisterne i de fundne artikler, og nøglearbejder af såvel ældre som nyere dato er identificeret og fremskaffet. Artikler med pædiatrisk fokus havde særlig interesse, men artikler, hvor man generelt beskrev HUS med hensyn til symptomer og komplikationer ved debut, ætiologi, patogenese, behandling, prognostiske faktorer og prognose blev også udvalgt.

ÆTIOLOGI

Mens D+HUS oftest forbindes med E. coli (O157:H7)( Tabel 1 ) er faktor H-mangel og Streptococcus pneumoniae hyppige årsager til D−HUS [6, 9]. Der ses medfødte genmutationer i komplementsystemet hos 30-50% af patienterne med D−HUS, af disse har 14-33% abnormiteter i faktor H-genet, 10-15% i membrankofaktorproteingenet og 2-13% i faktor I-genet. Faktor H-mangel skal man bl.a. overveje ved familiær og recidiverende HUS, men et barn med et andengangstilfælde af D+HUS skal ikke automatisk undersøges for komplementfaktorsygdom [10]. For yderligere årsager se Tabel 1.

EPIDEMIOLOGI

På verdensplan skyldes D+HUS oftest Shigatoksin (Stx)-producerende EHEC-O157:H7, men flere non-O157:H7-EHEC-serotyper er beskrevet at kunne udløse HUS [5]. I et prospektivt studie fra Tyskland og Australien foretaget i perioden 1997-2000 med 394 børn med HUS viste 43% af afføringsprøverne en non-O157:H7-serotype, herunder EHEC O26:H11/ H- (15%), serbitolfermenterende-O157:H- (10%), O145:H28/H- (9%), O103:H2:H- (3%) og O111:H8/H- (3%) [5]. I udviklingslande er HUS også associeret med Shigella dysenteriae type 1-infektion. Risikoen for, at der udvikles HUS, når man er inficeret med EHEC, afhænger af serotypen og typen af Stx. Smitte sker bl.a. ved indtagelse af råt eller dårligt tilberedt oksekød, upasteuriseret mælk og kontamineret vand samt ved person til person-kontakt [10].

PATOGENESE

Ved HUS sker der skade på karrene i nyrernes glomeruli, hvilket fører til dannelse af trombocytaggregater med følgende både mekanisk hæmolyse og uræmi. D+HUS udløses af toksiner, der er produceret i tarmen. EHEC danner verotoksin, mens S. dysenteriae producerer Stx. Toksinerne er strukturelt og funktionelt homologe, og termerne shigatoksin og verotoksin anvendes derfor synonymt i litteraturen. Stx inddeles i to klasser: Stx-1 og Stx-2, hvoraf Stx-2 er 400 gange mere virulent end Stx-1. For yderligere beskrivelse af patogenesen ved D+HUS se Figur 1 . D−HUS skyldes ikke Stx, men en dysregulering af komplementsystemet [11]. S. pneumoniae -associerede HUS-tilfælde skyldes bakteriernes produktion af enzymet neuraminidase, der via Thomsen-Friedenreichs antigen aktiverer komplementsystemet og en trombotisk proces [12]. Lægemidler kan forårsage D−HUS på forskellige måder, f.eks. disponerer mitomycin C for HUS gennem en dosisafhængig endotelskade, mens andre lægemidler, f.eks. kinin, ved indgift inducerer dannelse af autoantistoffer mod bl.a. trombocytter [13].

KLINIK
Typisk hæmolystisk uræmisk syndrom

Efter inficering med EHEC er der en inkubationsperiode på 2-12 dage [14]. Den gennemsnitlige periode fra indtagelse af bakterien til den første tynde afføring er tre dage [14]. Efter 1-3 dage med ublodige diareer ses der blodige afføringer og mavesmerter hos 90%. 50% har kvalme og opkastninger, og 30% får feber [2]. 6-7 dage efter debut normaliseres afføringen, og det er på dette tidspunkt, symptomer på HUS viser sig i form af vigende diureser, hypertension, overhydrering og ødemer. Involvering af centralnervesystemet (CNS) ses hos 20-30%, herunder generaliserede kramper hos 3-5%. Derudover ses apati, irritabilitet og i mere alvorlige tilfælde pareser, cerebralt ødem og koma [8]. Hos omkring to tredjedele af børnene er det nødvendigt at give dialysebehandling [5]. Andre ekstrarenale komplikationer er bl.a. kardiomyopati, hjertestop, perikardietamponade og pleural effusion. Involvering af pancreas ses hos minimum 20% af børnene, og 4-15% disse har et øget insulinbehov [8].

Atypisk hæmolystisk uræmisk syndr om

Patienter med D−HUS har et mere snigende og sommetider vekslende forløb, der kan være forudgået af en viral eller bakteriel infektion uden diare. Der er ofte anamnese om bindevævslidelse, familiær disposition for HUS eller medicinindtagelse.

PARAKLINISKE FUND

Man bør være opmærksom på HUS ved triaden anæmi, trombocytopeni og uræmi. Der kan forekomme hyperkaliæmi, metabolisk acidose og tegn på intravaskulær hæmolyse i form af skistocytter (sønderrevne erytrocytter), øget frit hæmoglobin i plasma, evt. hæmoglobinuri, lavt haptoglobinniveau, massivt forhøjet laktatdehydrogenaseniveau og normalt eller let forhøjet P-bilirubin-niveau.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

De vigtigste differentialdiagnoser hos børn er dissemineret intravaskulær koagulation og prærenal uræmi pga. udtalt dehydrering.

PROGNOSTISKE FAKTORER

Der er beskrevet flere faktorer, som øger risikoen for, at der udvikles HUS ved EHEC-infektion. Blandt disse er antibiotikabehandling af EHEC-induceret diare. Siden man i in vitro-studier fandt, at EHEC producerer flere toksiner, når de udsættes for nonletale koncentrationer af antibiotika, har denne behandlingsform været omdiskuteret [3, 10]. Generelt anbefales det ikke at påbegynde antibiotikabehandling hos patienter, der har fået påvist EHEC-infektioner, eller hvor man har mistanke om en sådan tilstand. Flere studier understøtter påstanden om, at antibiotika øger risikoen for udvikling af HUS [15]. I en metaanalyse fra 2002 har man dog ikke kunnet understøtte denne påstand [3], men i en artikel fra The Lancet i 2005 er der dog sået tvivl om denne konklusion [10]. Andre mulige faktorer af betydning er beskrevet [16-18], deriblandt CNS-symptomer og kramper ved debut, brug af antimotilika [17], blodige diareer, feber, opkastninger, alder < 5 år [4] og kvindeligt køn [16]. Leukocytose er en pålidelig paraklinisk markør til vurdering af risikoen for udvikling af HUS. Dette er påvist i adskillige studier, herunder i to børnestudier foretaget af hhv. Wong et al og Ikeda et al [15, 19]. Hvor højt leukocyttallet skal være, er forfatterne uenige om, men i næsten alle studier regnes risikoen for udvikling af HUS for at være høj, hvis leukocyttallet inden for tre dage efter debut af diare overstiger 11 × 10 9 /l-13 × 10 9 /l [20]. I flere studier har man beskrevet faktorer, der kunne forudsige, om forløbet af HUS ville være mildt eller svært. Robson et al påviste, at leukocytose ved debut, anuri og ung alder kunne være associeret med udvikling af nyreinsufficiens eller CNS-lidelse [21]. Cimolai et al rapporterede derimod om, at kvindeligt køn, brug af antimotilika og øget hæmoglobinkoncentration øgede risikoen for CNS-lidelse [22]. I et nationalt japansk arbejde fra perioden 2001-2002 påviste man, at S-natrium-koncentration ≤ 130 mEq/l og S-alanin-aminotransferase-koncentration 70 IU/l ved debut af HUS øgede risikoen for dialysebehov. Studiet viste også, at dialysebehov og C-reaktivt protein ≥ 50 mg/l var faktorer, der øgede risikoen for at få CNS-lidelse [18].

BEHANDLING

Hos patienter, hvor man har mistanke om eller har påvist EHEC-infektion, bør man undgå brug af antibiotika [10, 15, 23], antimotilika [17, 23], opioider [22] og nonsteroide antiinflammatoriske stoffer. Hos patienter med verificeret HUS er behandlingen symptomatisk [24] og målrettes primært de gastrointestinale (mavesmerter og kolitis), hæmatologiske (anæmi og hæmoragisk diatese), vaskulære (intravaskulær væskedepletion, øget karpermeabilitet og ødemer) og eventuelle cerebrale symptomer samt renale komplikationer (elektrolyt-, væske- og syre-base-forstyrrelser). Fokus bør dog også være på at optimere ernæring og derved undgå katabolisme samt på vigtigheden af psykosocial støtte til barnet og dets familie.

Omtrent to tredjedele af børnene får behov for dialyse, mens en tredjedel kun får lettere nyrepåvirkning og ikke har behov for dialyse [5]. Dialyseformerne er enten peritonealdialyse eller hæmodialyse, og i de fleste centre har peritonealdialyse været det foretrukne valg, især hos mindre børn. Se Tabel 2 vedrørende de traditionelle indikationer for dialyse ved HUS [25]. Enkelte forfattere betvivler dog, at azotæmi er en absolut indikation for dialyse, hvis patienten er nonoligurisk og nonencefalopatisk [25, 26]. De stiller strengere krav til påbegyndelse af dialysebehandling og finder, at mange af de patienter, der tidligere ville være blevet dialyseret, nu kan behandles konservativt uden øget forekomst af senkomplikationer eller dødsfald ved debut, men dog med en øget morbiditet i det akutte forløb.

Brugen af frisk frosset plasma (FFP) og plasmaferese ved D+HUS er fortsat kontroversiel, og man har påvist, at det ikke er mere effektivt end symptomatisk behandling [27, 28]. FFP og plasmaferese spiller derimod en vigtig rolle ved D-HUS [27, 29] især ved komplementfaktormangel eller dysfunktion. The European Paediatric Study Group for HUS har i 2009 offentliggjort kliniske retningslinjer for initial udredning og behandling ved D-HUS. Her anbefales hurtig påbegyndelse af behandling med plasmaferese som primærbehandling [9], og behandlingen skal gentages dagligt, indtil der er klinisk og paraklinisk bedring, hvorefter den nedtrappes.

Der har gennem årene været mange tiltag ved D+HUS, der har vist sig ikke at være effektive. Disse er brug af kortikosteroider [30], heparin [31], aspirin og dipyridamol [32] samt urokinase og streptokinase [33].

FREMTIDSPERSPEKTIVER

Over de senere år har der været forsket meget i, hvordan man kan forhindre udviklingen af verotoksinproducerende E. coli (VTEC)-infektion til HUS eller mildne det kliniske forløb af D+HUS. Målet har været at hæmme Stx's effekt på celleniveau, og dertil kan benyttes syntetiske toksinbindere, monoklonale antistoffer mod Stx eller »probiotiske« bakterier [34, 35]. Der findes forskellige typer syntetiske toksinbindere, herunder Synsorb Pk, der indtages peroralt og binder både Stx-1 og Stx-2. Et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie blev iværksat for at se, om Synsorb Pk kunne forhindre udvikling af HUS efter VTEC-infektion, reducere dialysebehovet eller nedbringe mortalitetsrisikoen og risikoen for udvikling af ekstrarenale komplikationer ved D+HUS. Studiet viste, at Synsorb Pk hverken havde signifikant effekt på ovennævnte mål eller nedbragte antallet af indlæggelsesdage eller behovet for blod- og trombocyttransfusioner [34]. Starfish er også en syntetisk toksinbinder, men den kan gives intravenøst og er 1.000 gange mere effektiv end Synsorb Pk. I museforsøg har Starfish vist at kunne beskytte mod en letal dosis af Stx-1, men ikke Stx-2, hvorimod en modificeret version af Starfish, kaldet Daisy, beskytter imod både Stx-1 og Stx-2 [36]. Derudover har man i museforsøg påvist, at monoklonale antistoffer mod Stx-2 beskytter mod dødsfald, hvis de indgives inden for 48-72 timer efter indtagelse af den Stx-2-producerende bakterie [37]. Ved senere indgift af antistoffer er effekten minimal, da den skadelige kaskade allerede er påbegyndt. Der er derfor et meget lille terapeutisk vindue. I dag findes der flere produkter med monoklonale antistoffer, herunder caStx1 og caStx2, der i fase 1-studier har vist lovende resultater [38]. Randomiserede studier med mennesker forventes snart at kunne påbegyndes [23]. »Probiotiske« bakterier virker bl.a. via en lipopolysakkarid på deres celleoverflade, der fungerer som en receptor for Stx, som derved bindes og neutraliseres [39].

Eculizumab er et monoklonalt anti-C5-antistof, og der er hidti l publiceret ni kasuistiske rapporter om, at dette stof potentielt kan benyttes hos visse patienter med D−HUS [40], og flere kliniske studier er undervejs.

KONKLUSION

HUS er en alvorlig sygdom, der er forbundet med betydelig morbiditet og mortalitet ved debuttidspunktet [2, 4]. Derudover får et stort antal børn senkomplikationer [2, 3]. Risikoen for terminal uræmi ved D+HUS er på 3% [3], og den samlede risiko for senkomplikationer ved D+HUS i form af glomerulær filtrationsrate < 80 ml/min pr. 1,73 m 2 , proteinuri og/eller hypertension efter minimum et års opfølgning er i litteraturen på 25% [3]. Udfaldet for D−HUS er ringere end for D+HUS [6]. Selvom D+HUS og D−HUS begge karakteriseres ved triaden mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, akut uræmi og trombocytopeni, er der således alligevel væsentlig forskel på ætiologien, symptomatologien, hyppigheden af akutte komplikationer, behandlingen og prognosen. Mens behandlingen af D+HUS primært er symptomatisk og understøttende, kan behandlingen af D−HUS potentielt målrettes ætiologien.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Allan Bayat , Kroghsgade 16, 1., 8000 Aarhus C. E-mail: bayabayabayat@hotmail.com

ANTAGET: 1. februar 2012

FØRST PÅ NETTET: 12. marts 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. Gasser C, Gautier E, Steck A et al. Scientific raisins from 127 years SMW (Swiss Medical Weekly). Hemolytic-uremic syndrome: bilateral kidney cortex necrosis in acute acquired hemolytic anemia. 1925. Schweiz Med Wochenschr 1995;125:2528-32.
2. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008;23:1749-60.
3. Garg AX, Suri RS, Barrowman N et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360-70.
4. Siegler R, Oakes R. Hemolytic uremic syndrome; pathogenesis, treatment, and outcome. Curr Opin Pediatr 2005;17:200-4.
5. Gerber A, Karch H, Allerberger F et al. Clinical course and the role of shiga toxin-producing Escherichia coli infection in the hemolytic-uremic syndrome in pediatric patients, 1997-2000, in Germany and Austria: a prospective study. J Infect Dis 2002;186:493-500.
6. Besbas N, Karpman D, Landau D et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int 2006;70:423-31.
7. Garg AX, Suri RS, Barrowman N et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA 2003;290:1360-70.
8. Corrigan JJ, Jr., Boineau FG. Hemolytic-uremic syndrome. Pediatr Rev 2001;22:365-9.
9. Ariceta G, Besbas N, Johnson S et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24:687-96.
10. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005;365:1073-86.
11. Kavanagh D, Richards A, Fremeaux-Bacchi V et al. Screening for complement system abnormalities in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:591-6.
12. Klein PJ, Bulla M, Newman RA et al. Thomsen-Friedenreich antigen in haemolytic-uraemic syndrome. Lancet 1977;2:1024-5.
13. Glynne P, Salama A, Chaudhry A et al. Quinine-induced immune thrombocytopenic purpura followed by hemolytic uremic syndrome. Am J Kidney Dis 1999;33:133-7.
14. Bell BP, Goldoft M, Griffin PM et al. A multistate outbreak of Escherichia coli O157:H7-associated bloody diarrhea and hemolytic uremic syndrome from hamburgers. The Washington experience. JAMA 1994;272:1349-53.
15. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL et al. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000;342:1930-6.
16. McLaine PN, Rowe PC, Orrbine E. Experiences with HUS in Canada: what have we learned about childhood HUS in Canada? Kidney Int Suppl 2009;112:S25-S28.
17. Cimolai N, Carter JE, Morrison BJ et al. Risk factors for the progression of Escherichia coli O157:H7 enteritis to hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr 1990;116:589-92.
18. Kamioka I, Yoshiya K, Satomura K et al. Risk factors for developing severe clinical course in HUS patients: a national survey in Japan. Pediatr Int 2008;50:441-6.
19. Ikeda K, Ida O, Kimoto K et al. Predictors for the development of haemolytic uraemic syndrome with Escherichia coli O157:H7 infections: with focus on the day of illness. Epidemiol Infect 2000;124:343-9.
20. Anjay MA, Anoop P, Britland A. Leukocytosis as a predictor for progression to haemolytic uraemic syndrome in Escherichia coli O157:H7 infection. Arch Dis Child 2007;92:820-3.
21. Robson WL, Fick GH, Wilson PC. Prognostic factors in typical postdiarrhea hemolytic-uremic syndrome. Child Nephrol Urol 1988;9:203-7.
22. Cimolai N, Morrison BJ, Carter JE. Risk factors for the central nervous system manifestations of gastroenteritis-associated hemolytic-uremic syndrome. Pediatrics 1992;90:616-21.
23. Bitzan M. Treatment options for HUS secondary to Escherichia coli O157:H7. Kidney Int Suppl 2009;112:S62-S66.
24. Michael M, Elliott EJ, Ridley GF et al. Interventions for haemolytic uraemic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD003595.
25. Bhimma R, Coovadia HM, Adhikari M et al. Re-evaluating criteria for peritoneal dialysis in "classical" (D+) hemolytic uremic syndrome. Clin Nephrol 2001;55:133-42.
26. Schulman SL, Kaplan BS. Management of patients with hemolytic uremic syndrome demonstrating severe azotemia but not anuria. Pediatr Nephrol 1996;10:671-4.
27. Rizzoni G, Claris-Appiani A, Edefonti A et al. Plasma infusion for hemolytic-uremic syndrome in children: results of a multicenter controlled trial. J Pediatr 1988;112:284-90.
28. Loirat C, Sonsino E, Hinglais N et al. Treatment of the childhood haemolytic uraemic syndrome with plasma. Pediatr Nephrol 1988;2:279-85.
29. Slavicek J, Puretic Z, Novak M et al. The role of plasma exchange in the treatment of severe forms of hemolytic-uremic syndrome in childhood. Artif Organs 1995;19:506-10.
30. Perez N, Spizzirri F, Rahman R et al. Steroids in the hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 1998;12:101-4.
31. Vitacco M, Sanchez AJ, Gianantonio CA. Heparin therapy in the hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr 1973;83:271-5.
32. van Damme-Lombaerts R, Proesmans W, van Damme B, Eeckels