Håndtering af amlodipinudløste ankelødemer

Amlodipin er et calciumkanalblokerende lægemiddel og var i 2020 det tredjehyppigst solgte lægemiddel i Danmark, primært pga. dets antihypertensive effekt [1]. Amlodipin og de øvrige calciumkanalblokkere (CCB) er overordnet set en veldokumenteret, effektiv og veltolereret behandling [2]. Perifere ødemer er imidlertid en velbeskrevet og hyppig bivirkning, som kan give klinikeren udfordringer i det daglige arbejde med denne store patientgruppe [3-5]. Mens gængse kilder anfører, at perifere ødemer optræder hos op til 10% af patienterne [3], er variationen i metaanalyser angivet til mellem < 1,6% ved halv maks.-dosis [2] og op til 23,8% efter seks måneders CCB-behandling i fuld dosis [4].

Patienter med hypertension har øget risiko for udvikling af hjertesvigt, og amlodipinudløste ankelødemer kan derfor mistolkes som kardielt udløste [4, 6], hvorfor patienten unødigt henvises til videre udredning med ekkokardiografi [7]. En anden mulig konsekvens af ødemerne er, at patienterne ophører med at tage medicinen, fordi de naturligt selv mistænker en association [5, 8]. I sidstnævnte metaanalyse ophørte 5% med CCB som følge af ankelødemer efter seks måneders behandling mod 0,5% i kontrolgruppen behandlet med andre antihypertensiva/placebo [4].

Patienterne diskuterer ikke nødvendigvis nyopståede ankelødemer med lægen, som dermed ikke identificerer bivirkningen, medmindre man selv spørger specifikt ind til det [5]. I disse tilfælde tolkes ødemerne korrekt som medicinudløste, men der kan opstå tvivl om den mest hensigtsmæssige håndtering. Ikke sjældent søges ødemerne afhjulpet vha. diuretika – oftest loop-diuretikummet furosemid [5, 9]. Efter opstart af CCB er der øget sandsynlighed for udskrivelse af et diuretikum, særligt inden for de første fire måneder [6, 10]. Diuretika har dog ikke effekt på CCB-udløste ankelødemer [5, 9]. Vi ønsker derfor i denne artikel at redegøre for de mest hensigtsmæssige muligheder for håndtering af CCB-udløste ankelødemer.

CALCIUMKANALBLOKKERE

CCB er vasodilaterende lægemidler, som primært benyttes til behandling af hypertension og stabil angina pectoris [9, 11]. De inddeles i tre undergrupper (Tabel 1) [9, 12]. Dihydropyridinderivaterne (DHP’erne) virker primært på karrene, mens verapamil og diltiazem har effekt på både kar- og hjertemuskulaturen og derfor også benyttes til supraventrikulære takyarytmier [9, 12].

DIURETIKA ER UVIRKSOMME

De perifere ødemer, som ses ved CCB, er formentlig forårsaget af perifer kapillærlækage [8, 9]. Dette skyldes, at den inducerede vasodilatation er mest udtalt i den arterielle ende af kapillærnetværket, mens den venøse ende påvirkes i lavere grad [4, 9]. Resultatet er et forhøjet hydrostatisk tryk, som medfører udsivning af væske fra karbanen til det interstitielle rum [9]. CCB har i sig selv en vis natriuretisk virkning på nyretubuli, som bidrager til den blodtrykssænkende effekt [8, 9, 13]. Stofferne medfører således ikke generel salt- og væskeretention [8, 9, 13].

Hverken loop-diuretika eller thiazider har betydende effekt på CCB-udløste ødemer [4, 8, 9, 11]. Diuretika medfører en ikke ubetydelig risiko for bivirkninger i form af bl.a. dehydrering, elektrolytforstyrrelser, hypotension og fald [5, 6], hvor særligt ældre er udsatte [6]. Ofte tillægges yderligere farmaka mhp. at afhjælpe diuretikaudløste tilstande, f.eks. kaliumtilskud eller inkontinensbehandling, og resultatet kan derfor blive en uhensigtsmæssig ordinationskaskade [5, 6, 10]. Alt i alt vil ordination af diuretika til amlodipinudløste ødemer potentielt blot belaste patient og sundhedsvæsen, mens ødemerne persisterer [10].

OVERVEJELSER FØR OPSTART

Hvis der ved klinisk vurdering ifm. behandlingsstart allerede er udtalt venøs insufficiens, må det anbefales at undgå amlodipin og i stedet gå direkte til et andet DHP eller en anden præparatgruppe med mindre risiko for ankelødemer, eftersom præeksisterende venøs insufficiens muligvis øger risikoen for CCB-udløste ankelødemer [14]. Patienten bør informeres om potentielle bivirkninger og opmærksomhedspunkter.

HENSIGTSMÆSSIG HÅNDTERING

Sekundærsektoren belastes unødigt, selv hvis få procent af patienter med CCB-udløste ødemer henvises til kardiel udredning. Omvendt er det afgørende, at en reel mistanke om debuterende organsvigt ikke blot afskrives som medicinudløste bivirkninger. Et værktøj til at understøtte vurderingen er den tidsmæssige relation mellem behandlingsstart og symptomdebut [5, 13]. Hertil kommer også øvrige symptomer eller disposition for hjertesvigt [5] – f.eks. åndenød eller øget trætbarhed [7].

Det er værd at bemærke, at incidensen af ankelødemer ved CCB-behandling har vist tegn på at øges over tid på trods af uændret dosis. Dette gælder især inden for de første seks måneder, men også derefter [4, 15, 16]. Hvilke(t) tiltag, der skal afprøves først, vil afhænge af patienten og omstændighederne [8], og man må derfor i hvert enkelt tilfælde vurdere, hvilken strategi der synes mest hensigtsmæssig.

Håndteringsmuligheder

Dosisreduktion

Det er alment anerkendt, at risikoen for at udvikle ankelødemer ved CCB er dosisafhængig [4, 5, 8, 9, 13], om end der dog formentlig ikke er tale om en stringent dosis-respons-sammenhæng [13, 17]. En metaanalyse fandt således, at højdosis-CCB (> 50% af vanlig maks.-dosis) medførte en 2,8 gange større risiko end lavdosis-CCB (< 50% af vanlig maks.-dosis) [4]. Risikoen var på hhv. 16,1% og 5,7% (p < 0,0001) [4]. En anden metaanalyse fandt også betydelig reduktion af bivirkningsfrekvensen ved dosisreduktion, idet den ved maks.-dosis blev beregnet til 8,3%, mens den ved halveret dosis kun var 1,6% [2]. En tredje kilde angiver risikoen for ankelødemer ved CCB som samlet gruppe på hhv. 10-15% og 2% ved høj og lav dosis [9].

Det giver derfor god mening at forsøge dosisreduktion, idet der kun forventes en beskeden blodtryksstigning [2]. Patienten kan vurderes igen efter ca. 14 dage, jf. amlodipins halveringstid (35-50 t.) og ny steady state [3].

Skift til et andet dihydropyridin

Selvom der er tale om en klasseeffekt, er visse CCB mindre tilbøjelige til at forårsage ankelødemer end andre [4, 8, 9]. Dette gælder lercanidipin og især lacidipin [8, 9, 15]. Begge betegnes som »nyere, lipofile DHP«, som binder stærkt til cellemembranens lipidlag, tæt ved calciumkanalerne, hvorfra de langsomt frigives [4]. Hermed opnås lang receptorhalveringstid og dermed også virkningsvarighed, selvom plasmahalveringstiden er relativt kort [4, 15]. Præparaterne dilaterer ud over arteriolerne også venolerne, hvormed kapillærtrykket ikke påvirkes i samme grad som ved traditionelle DHP [9, 15]. Forekomsten af ankelødemer burde derfor teoretisk set være væsentligt lavere [9].

Dette blev eftervist i et dobbeltblindt randomiseret forsøg, hvor hhv. 19% i amlodipinarmen og kun hhv. 9% og 4% i lercanidipin- og lacidipinarmen udviklede perifere ødemer [15]. Tilsvarende viste en metaanalyse, at hyppigheden var 57% lavere ved disse stoffer i forhold til traditionelle DHP (relativ risiko = 0,43 (0,34-0,53)), og raten af ødemforårsaget behandlingsophør var 78% lavere [4].

De nyere, mindre velkendte DHP er ligeværdige med amlodipin i forhold til blodtrykssænkende effekt [4, 9, 15]. Sammenlignet med hhv. atenolol og et thiazid er lacidipin også fundet ligeværdig i forhold til kardiovaskulære hændelser [18, 19]. Man bør dog være opmærksom på, at stofferne er dyrere og har flere kontraindikationer og interaktioner end amlodipin [12, 20]: Lercanidipin er f.eks. kontraindiceret ved nyligt myokardieinfarkt (< 1 md.), og metoprolol reducerer biotilgængeligheden med 50% [20].

Skift til anden behandling

Hvis ovennævnte tiltag ikke vurderes tillokkende eller kan afhjælpe problematikken i tilstrækkelig grad, kan man skifte til en anden præparatgruppe [8, 9]. Såfremt ødemerne er CCB-udløste, vil de forsvinde efter seponering [13], forventeligt efter ca. to uger [3].

Tillæg/dosisøgning af renin-angiotensin-blokker

Ved at tillægge renin-angiotensin-system (RAS)-blokade i form af en angiotensinkonverterende enzym (ACE)-inhibitor (ACE I) eller angiotensin II-receptorblokker (ARB) kan forekomsten af CCB-udløste ankelødemer reduceres [8, 9, 15]. Dette skyldes, at ACE I/ARB også dilaterer venolerne, hvorved kapillærtrykket sænkes, og væskelækagen til det omgivende væv mindskes [8, 9].

Et dobbeltblindt randomiseret forsøg sammenlignede amlodipin i monoterapi med kombinationsbehandling af amlodipin/ramipril og fandt over 18 uger en incidens af deklive ødemer på hhv. 18,7% og 7,6% (p = 0,011) [21]. En metaanalyse viste tilsvarende, at kombination med ACE I/ARB medførte en 38% reduktion af incidensen, mens risikoen for CCB-ophør pga. perifere ødemer var 62% lavere [22]. ACE I medførte desuden mindre tendens til perifere ødemer end ARB [22]. Sidstnævnte er dog ikke eftervist i direkte sammenligningsstudier [22].

Hvis patienten allerede er i behandling med en ACE I/ARB, kan dosisøgning heraf forsøges under kontrol af blodtrykket [9].

Dosering til nat

Dosering til nat kan muligvis reducere risikoen for ankelødemer ved CCB-behandling [13]. I et dobbeltblindt randomiseret studie fandt man, at forekomsten af ankelødemer efter syv ugers behandling var 2,9% hos dem, som fik 360 mg diltiazem kl. 22, mens den var 7,8% hos dem, som fik tilsvarende kl. 8 [23]. Tilsvarende studier for DHP foreligger ikke.

I et nyligt randomiseret forsøg er ankelødemer ikke selvstændigt rapporteret, men der er forskel i forekomsten af bivirkninger, afhængig af hvornår på døgnet man indtager sin blodtrykssænkende medicin [24]. Nogle er hyppigere ved indtag om aftenen, f.eks. natlig vandladning, og andre hyppigere ved indtag om morgenen, f.eks. svimmelhed. Den beskyttende virkning over for kardiovaskulære hændelser er ens, om medicinen indtages morgen eller aften [24]. I og med at amlodipin opnår maks. plasmakoncentration efter 6-12 timer [3], vil det give mening at forsøge med dosering til natten. Det bør sikres, at blodtryksreduktionen i dagstid ikke svækkes.

Skift til nondihydropyridin-calciumkanalblokkere

Risikoen for perifere ødemer er lavere ved non-DHP end ved DHP [4, 8, 9, 15]. I en metaanalyse var incidensen 3,1% ved non-DHP og 12,3% ved DHP (p < 0,0001) [4]. Hvis det klinisk giver mening og ikke er problematisk i forhold til patientens komorbiditet og øvrige medicinering (f.eks. betablokkere), kan man forsøge at skifte til diltiazem/verapamil [8, 9]. Man bør dog bl.a. være opmærksom på de væsentlige potentielle bivirkninger samt et større interaktionspotentiale, idet non-DHP er moderate CYP3A4-hæmmere – f.eks. kan plasmakoncentrationen af atorvastatin, som var det mest udleverede lægemiddel i Danmark i 2020, øges betydeligt [1, 12, 25]. Oftest vil en af de øvrige anførte muligheder derfor være at foretrække.

Nonfarmakologiske tiltag

CCB-udløste ødemer er forårsaget af kapillær hypertension [15], og nogle patienter kan desuden have et element af venøs insufficiens – særligt hvis der allerede var en ødemproblematik inden opstart [9]. Elevation af benene og kompressionsstrømper vil derfor muligvis i et vist omfang kunne afhjælpe milde ødemer. Evidensen for effekt er dog relativt beskeden [8, 13].

Fortsæt behandlingen uændret

I tilfælde, hvor patienten har god effekt af behandlingen, ødemerne kun er af mild, ikkegenerende karakter, og de øvrige tiltag vurderes mere uhensigtsmæssige, kan man i samråd med patienten vælge at acceptere dem og fortsætte uden yderligere tiltag [8].

KONKLUSION

Ankelødemer er en velkendt bivirkning til calciumkanalblokkere. Ved højere doser er bivirkningen hyppig, mens den er væsentligt sjældnere, når der benyttes halvdelen af maks. anbefalet dosis. Ødemerne kan mistolkes som kardielt udløste og/eller søges behandlet vha. diuretika, som ikke har effekt på tilstanden.

Alt afhængig af det konkrete tilfælde kan følgende tiltag i prioriteret rækkefølge forsøges (Figur 1): dosisreduktion, skift til lercanidipin/lacidipin, skift til anden præparatgruppe, tillæg/øg dosis af ACE I/ARB, doser til nat, eller skift til verapamil/diltiazem. Derudover kan nonfarmakologiske tiltag forsøges, og i visse tilfælde kan det overvejes helt at undlade tiltag. Dosisreduktion og præparatskift prioriteres højest af hensyn til både effekt og den samlede bivirkningsprofil.

Korrespondance Birgit K. Skovbjerg. E-mail: bikynd@rm.dk

*) Bidrog ligeligt som førsteforfatter.

Antaget 21. februar 2023

Publiceret på ugeskriftet.dk 17. april 2023

Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2023;185:V07220460