Håndtering af tilfældige noduli i lungerne ved CT

Lungekræft er ifølge Dansk Lungecancerregister, Kræftens Bekæmpelse og Danmarks Statistik ikke blot den nu mest hyppige forekommende kræftform i Danmark, men tillige den hyppigste, dødelige kræftform. I 2022 blev sygdommen diagnosticeret hos mere end 5.000 personer i Danmark, og mindre end 25% er i live efter fem år [1]. Skønt prognosen er blevet gradvist bedre i de sidste 20 år, resulterer lungekræft overordnet set fortsat i en dårlig overlevelse, som skyldes sygdommens generelle alvorlighed kombineret med, at diagnosen ofte stilles i fremskredent stadie, hvor helbredelse ikke længere er mulig. Symptomer på lungekræft kan være mangeartede, og mange patienter med lungekræft har ingen eller sparsomme symptomer fra luftvejene, selv om sygdommen er i sent stadie.

UDFORDRINGER

Den stigende anvendelse af CT har medført, at antallet af lungenoduli, som kræver udredning eller opfølgning, er i hastig stigning [2, 3].

Det tiltagende antal lungenoduli kræver både i dag og fremtidigt et behov for at kunne stille en præcis og sikker diagnose hos patienter med maligne forandringer i lungerne, mens invasiv udredning af patienter med benigne lungenoduli så vidt muligt skal undgås for ikke at overdiagnosticere.

Denne kliniske selektionsproces er afgørende for igangsættelse af hensigtsmæssige, enstrengede pakkeforløb uden unødvendigt forbrug af sundhedsvæsenets ressourcer i form af økonomi og lægefagligt personale og uden at udsætte patienterne for den unødvendige psykiske og fysiske belastning, som er forbundet med at være i et kræftpakkeforløb.

Formålet med nærværende statusartikel er at belyse denne problematik.

EPIDEMIOLOGI

Prævalensen af lungenoduli i befolkningen er ikke kendt. Screeningsstudier over lungekræft hos rygere med forhøjet kræftrisiko har vist prævalenser mellem 17 og 53%, mens CT-studier hos den generelle befolkning har vist prævalenser af tilfældigt fundne lungenoduli på op til 31% [4].

DEFINITION OG INDDELING

Lungenoduli defineres som i lungevævet frit beliggende fortætninger på maks. 30 mm. Større, frit beliggende lungefortætninger kaldes lungetumorer og repræsenterer oftest lungekræft.

Lungenoduli opdeles efter tæthed i solide eller subsolide noduli, hvor sidstnævnte atter opdeles i delvist solide noduli eller matglasnoduli [5]. Delvist solide noduli defineres som matglasnoduli med tilstedeværelse af en solid komponent (se Figur 1).

RISIKOFAKTORER FOR LUNGEKRÆFT

Kliniske risikofaktorer

Alder

Korrelationen mellem alder og lungekræft er velbelyst. Lungekræft forekommer kun sjældent hos personer under 35 år [6, 7].

Køn

Data fra studier er ikke entydige, men tyder på, at kvinder muligvis har en højere risiko for lungekræft [8].

Familiær historik

Familiær disposition er en risikofaktor for lungekræft hos rygere såvel som ikkerygere [5].

Race

Der er set højere incidens hos sorte mennesker af afrikansk afstamning og native mænd fra Hawaii [9].

Tobak

Tobaksrygning er den største, enkelte risikofaktor for lungekræft. Der er 10-35 gange højere risiko hos rygere end ikkerygere (oddsratio på 1,5 og opefter) [5].

Øvrige karcinogener

Andre inhalerede karcinogener som asbest, uranium og radon er velkendte risikofaktorer for lungekræft [10-12].

Radiologiske risikofaktorer

Nodulusstørrelse

Størrelsen af en påvist lungenodulus har en klar sammenhæng med risiko for malignitet. Jo større nodulus er, jo større er risikoen for malignitet [5] (se Tabel 1), mens risikoen for, at en tilfældig påvist nodulus < 6 mm er malign, er < 1% [13, 14].

Morfologi

Spikulering er associeret med malignitet [8, 15]. Tilstedeværelse af luftbronkogram i et infiltrat udelukker ikke malignitet. Noduli, der makroskopisk tydeligt indeholder fedt, karakteriseres som benigne (f.eks. hamartom). Indhold af kalk i nodulus med forskellige morfologiske karakteristika er foreneligt med benign genese og kræver ikke yderligere udredning eller kontrol (se Figur 2 A) [5].

Lokalisation

Lungekræft forekommer hyppigere i overlapperne med prædilektion for højre lunge [14, 17, 18]. Solide noduli, som er lokaliseret til fissurerne mellem lungelapperne (perifissurale noduli) og på pleuras overflade (jukstapleurale noduli), er som regel intrapulmonale lymfeknuder og skal ikke kontrolleres (se Figur 2 B) [13, 19].

Antal

Dataanalyser hos patienter med multiple noduli har vist øget malignitetsrisiko, når antal af noduli øgedes fra en til fire. Til gengæld faldt malignitetsrisikoen igen ved nodulusantal > 5 [5].

Væksthastighed

Maligne lungetumorer har forskellige væksthastigheder afhængigt af morfologi og kræfttype. Det er vigtigt at fastsætte den eksakte størrelse af nodulus ved en baseline-skanning, således at eventuel vækst kan følges præcist med henblik på at vurdere væksthastigheden. Beregning af volumenfordoblingstiden (VDT) for solide noduli er en anerkendt metode, hvor en hurtig vækst modsvarer en VDT på 1-400 dage, mens langsommere vækst og benigne forhold ses ved VDT > 400 dage. Subsolide cancertyper (langsomtvoksende adenokarcinomer) har typisk en meget langsom væksthastighed, hvorfor VDT for disse cancertyper kan være misvisende. Ved fund af noduli på en CT bør ældre skanninger, hvis sådanne forefindes, altid gennemses med henblik på sammenligning og beslutning om videre nodulushåndtering [5, 20].

Emfysem og fibrose

Emfysem og lungefibrose på CT er uafhængige risikofaktorer for lungekræft [21, 22].

Både den kliniske og radiologiske risikovurdering vil være bestemmende for det videre forløb, hvorfor oplysningerne fra begge skal samles og integreres i de nedenfor beskrevne risikomodeller. En god henvisning til CT bør derfor indeholde relevante, kliniske oplysninger såsom tobaksanamnese med pakkeår og eksposition for øvrige karcinogener, samt om der er familiær historik for lungecancer.

DEN PRAKTISKE TILGANG MED BRUG AF RISIKOMODELLER

Der eksisterer evidensbaserede risikostratificeringsværktøjer, som kan yde beslutningsstøtte til klinikeren i forhold til, hvilke patienter der skal udredes for mulig lungekræft, hvilke der skal tilbydes noduluskontrolforløb, og hvilke der kan afsluttes.

- Solide lungenoduli (både enkelte og multiple) < 6 mm hos lavrisikopatienter kræver ingen kontrol. Højrisikopatienter kan evt. tilbydes kontrol-CT af thorax efter 12 måneder.

- Solide lungenoduli (både enkelte og multiple) på 6-8 mm hos såvel lavrisiko- som højrisikopatienter anbefales kontrolleret med CT af thorax efter 6-12 måneder. Højrisikopatienter anbefales kontrolleret igen efter 18-24 måneder.

- Solid lungenodulus (ved flere skal den mest suspekte vurderes) > 8 mm hos såvel lavrisiko- som højrisikopatienter anbefales vurderet med Brock University cancer prediction equation (se Figur 3 A). Patienter med risiko i henhold til Brock-model < 10% anbefales kontrol CT af thorax efter tre, 12 og 24 måneder. Patienter med risiko ≥ 10% anbefales udredning for mistænkt lungekræft inkl. ¹⁸F-fluordeoxyglukose (FDG)-PET-CT [8].

Brock University cancer prediction equation

Brock University cancer prediction equation benyttes til at beregne en given patients risiko for lungekræft [13]. Modellen tager udgangspunkt i patientprofil og noduluskarakteristika. Patientprofil defineres ud fra alder, køn samt familiær disposition for lungekræft, og om der er emfysem ved CT-fund. Noduluskarakteristika defineres ved nodulusstørrelse, -antal, -type, -lokalisation og -overflade. Modellen kan ikke anvendes hos patienter med igangværende, ekstratorakal, malign sygdom.

Guidelines fra British Thoracic Society (BTS) [20] anbefaler således brugen af Brock University-risikomodellen til at udregne risikoen efter CT-beskrivelse af en lungenodulus. Patienter med Brock-risiko ≥ 10% bør udredes nærmere med FDG-PET-CT, og derefter risikostratificeres efter yderligere en prædiktionsmodel.

Herder Clinical Prediction Model To Characterize Pulmonary Nodules Herder Clinical Prediction Model To Characterize Pulmonary Nodules benyttes til udregning af malignitetsrisiko efter FDG-PET-CT [23]. Ved denne model vurderer man patientalder, tobaksanamnese, anamnese med tidligere ekstratorakal cancer, nodulusstørrelse, lokalisation, overflade samt intensiteten af FDG-optagelse ved PET-CT defineret som ingen, let, moderat eller kraftig FDG-optagelse (se Figur 3 B):

- Patienter med Herder-risiko < 10% anbefales overgang til billeddiagnostisk kontrol med CT af thorax.

- Patienter med Herder-risiko 10-70% anbefales enten overgang til kontrolforløb eller invasiv diagnostik afhængigt af patientpræferencer, komorbiditeter og tilgængelighed for invasiv diagnostik.

- Patienter med Herder-risiko > 70% tilbydes invasiv diagnostik, såfremt denne er tilgængelig. Hvis invasiv diagnostik ikke er tilgængelig, skal man overveje at påbegynde primær behandling uden forudgående, invasiv diagnostik.

Adgang til risikostratificering ved brug af Brock-model, Herder-model og beregning af VDT er tilgængelig bl.a. via BTS’ hjemmeside [24] eller via apps til smartphones (P-nodule Risk).

SUBSOLIDE LUNGENODULI

Subsolide noduli repræsenterer ofte inflammation eller andre forbigående forandringer, som oftest remitterer. Subsolide noduli < 6 mm anbefales som udgangspunkt ikke videre opfølgning eller udredning, men kan dog overvejes ved højrisikopatienter, mens subsolide noduli ≥ 6 mm anbefales kontrol-CT af thorax efter tre måneder.

Subsolide noduli, som persisterer efter tre måneder, anbefales kontrol-CT af thorax i op til fem år. Delvist solide noduli anbefales årlig kontrol, hvorimod matglasnoduli anbefales kontrol hvert andet år [20].

Ved progression under et kontrolforløb (ændret morfologi og/eller tiltagende størrelse af enten den solide komponent eller matglaskomponenten) bør patienten udredes i pakkeforløb med henblik på diagnostisk afklaring. Ved subsolide lungenoduli kan såvel VDT som FDG-optagelse ved PET-CT være misvisende, idet hverken lav FDG-optagelse eller lang VDT udelukker malignitet. Dette skyldes, at maligne, subsolide lungenoduli oftest er langsomtvoksende [5, 18].

RISIKOMODELLERNE I KLINISK KONTEKST

Det stigende antal CT, som udføres i disse år, kombineret med en stadig stigende ældrepopulation i Danmark medfører, at antallet af lungenoduli, som identificeres ved CT, bliver en tiltagende diagnostisk udfordring, ikke mindst som følge af den ofte beskedne nodulusstørrelse [2, 3]. Udfordringen kompliceres yderligere af, at patienterne ofte er ældre og komorbide. Denne problemstilling bliver ikke mindre, såfremt der indføres lungekræftscreening i Danmark. Det er derfor fundamentalt vigtigt at have en fælles forståelse for, hvilke lungenoduli man betragter som malignitetssuspekte.

Tilgangen til lungenoduli bør således være baseret på objektive og evidensbaserede risikostratificeringer, hvor den samlede malignitetsrisiko estimeres vha. validerede risikomodeller: Brock-modellen ved CT og Herder-modellen ved FDG-PET-CT. Desuden skal VDT anvendes til vurdering af en nodulus’ størrelsestilvækst over tid. Dette vil forhåbentligt medvirke til en mere ensartet tilgang til udredning og kontrol af mistænkt lungekræft i Danmark, som det også fremgår af de nationale retningslinjer under Dansk Lunge Cancer Gruppe [25].

KONKLUSION

Brugen af CT af thorax stiger i omfang, og flere tilfældige og oftest benigne lungenoduli bliver opdaget i forbindelse med udredning for andre sygdomme. Derfor er det essentielt at kunne risikostratificere lungenoduli ud fra objektive og evidensbaserede kriterier i henhold til beslutning om kontrolforløb eller lungepakkeforløb for ikke at overbelaste sygehusvæsenet med unødvendige og ressourcekrævende undersøgelser og udsætte patienter for bekymring og procedurerelaterede komplikationer.